陳 麗，胡國瑜，袁朝暉

（株洲市中心醫(yī)院血液科，株洲 412000）

改良的硼替佐米聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效評價

陳 麗，胡國瑜，袁朝暉

（株洲市中心醫(yī)院血液科，株洲 412000）

目的：探討改良的硼替佐米聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床價值。方法：選取我院2010年4月～2016年4月多發(fā)性骨髓瘤患者共60例，其中改良組28例采用改良的硼替佐米聯(lián)合化療方案，常規(guī)組32例采用硼替佐米常規(guī)方案治療，觀察其療效和不良反應。結果：隨訪3～48（平均23）個月后，改良組有效率為78.6%，與對照組有效率78.1%比較差異無統(tǒng)計學意義。硼替佐米不良反應主要包括周圍神經(jīng)病變（PN）、血小板減少、粒細胞減少、皰疹、肺部感染、胃腸道反應等。改良組PN發(fā)生率10.7%，明顯低于對照組PN發(fā)生率31.3%，其它不良反應發(fā)生率無明顯差異。對照組1例因肺部嚴重感染搶救無效死亡，觀察組無死亡病例。結論：多發(fā)性骨髓瘤患者采用改良的硼替佐米聯(lián)合方案不影響療效，且不良反應少，安全性更高，患者耐受性更好。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；不良反應

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是屬于漿細胞惡性增殖性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，是中老年人群常見的血液腫瘤之一。中位發(fā)病年齡57～63歲，其發(fā)病率隨年齡增加而增加［1］。隨著MM新藥的開發(fā)和應用，極大的提高了多發(fā)性骨髓瘤的療效，其中以硼替佐米為基礎的聯(lián)合化療方案更是使MM的有效率得到很大的提高，生存時間明顯的延長［2-3］。但其也存在一些嚴重不良反應如周圍神經(jīng)病變、感染、帶狀皰疹等，甚至影響多發(fā)性骨髓瘤患者的繼續(xù)治療。怎么選取一種有效，且患者能很好耐受的化療方案是保證患者治療、延長患者生存期的關鍵。在本研究中，我們在常規(guī)的硼替佐米為基礎的聯(lián)合化療方案的基礎上對其改良，調(diào)整硼替佐米的用藥頻率、劑量和給藥方式，并與常規(guī)硼替佐米聯(lián)合方案進行對比，觀察其療效和不良反應，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2010年4月～2016年4月在我院接受硼替佐米為基礎的聯(lián)合方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者共60例。診斷依據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）2003年提出的診斷標準，分期分別采用Durie-Salmon（D-S）分期和2005年IMWG提出的國際分期系統(tǒng)（ISS）。其中男35例，女25例，初治43例，復發(fā)/難治17例。接受硼替佐米改良方案（改良組）28 例，硼替佐米常規(guī)方案32例（常規(guī)組），組間一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 實驗分組與處理 將60例多發(fā)性骨髓瘤患者分為改良組和常規(guī)組，觀察組（28 例），采用硼替佐米1.6mg/m2/d，于第1、8天皮下注射，地塞米松 20mg/d，第1～4、9～12天靜脈滴注。對照組（32例），采用硼替佐米 1.3mg/m2/d，第1、4、8、11天靜脈注射，地塞米松20mg/d 第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈滴注。兩組患者均加用蒽環(huán)類藥物或環(huán)磷酰胺。所有病例均21天為1個療程。治療期間若出現(xiàn)嚴重的感染或是IV級骨髓抑制，需在基本控制感染和血象達標后再行化療。若出現(xiàn)嚴重不能耐受的不良反應須停藥。

1.3 療效判定和不良反應評價 療效判斷參照國際多發(fā)性骨髓瘤（IMWG）標準［4］，每個療程結束后進行評估。療效分為CR即完全緩解，VGPR即非常好的部分緩解，PR即部分緩解，MR即輕微反應，SD即病情穩(wěn)定，PD即病情進展。有效率為CR+VGPR+PR，不良反應參照美國國立癌癥腫瘤研究所常見毒性反應標準（NCICTCAE）3.0版進行判定［5］。所有患者通過隨訪觀察治療效果，隨訪時間不一，短則3個月，長則48個月，平均為23個月。有效例數(shù)為CR、VGPR、PR總和。

1.4 統(tǒng)計學方法 采取統(tǒng)計學軟件SPSS16.0對上述數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差形式表示，實施t檢驗。計數(shù)采取率（%），組間率對比采取χ2檢驗，對比以P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 通過治療后隨訪3～48個月不等，結果發(fā)現(xiàn)，改良組28例患者治療有效例數(shù)為22例，有效率為78.6%，而常規(guī)組32例患者治療有效例數(shù)為25例，有效率為78.1%，兩組比較無明顯差異（P＞0.05）。結果見表1。

表1 兩組患者的療效比較

表2 兩組初治、復發(fā)難治患者療效比較

2.2 兩組初治、復發(fā)難治患者療效比較 表2結果顯示，對于初治患者來說，改良組21例，有效例數(shù)為18例，有效率為85.7%，常規(guī)組22例，有效例數(shù)為19例，有效率為86.4%，兩組比較無明顯差異（P＞0.05）；在復發(fā)難治患者中，改良組7例，有效例數(shù)為4例，有效率為57.1%，常規(guī)組10例，有效例數(shù)6例，有效率為60%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。中位顯效時間分別為4（2～6）周和4（3～6）周，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應比較 硼替佐米不良反應主要包括周圍神經(jīng)病變（PN）、血小板減少、粒細胞減少、皰疹、肺部感染、胃腸道反應等。表3結果顯示，改良組血小板減少、粒細胞減少、皰疹、肺部感染和胃腸道反應的發(fā)生率，與常規(guī)組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；改良組PN發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。改良組中有1例出現(xiàn)3級以上PN，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解，接受繼續(xù)治療。常規(guī)組中有3例發(fā)生3級以上PN不良反應，經(jīng)對癥治療后，1例癥狀好轉，2例終止治療；常規(guī)組1例因肺部嚴重感染搶救無效死亡，觀察組無死亡病例。

表3 兩組患者不良反應比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是血液系統(tǒng)第二常見惡性腫瘤，對患者的生命構成了嚴重威脅。傳統(tǒng)藥物治療時代，MM患者的中位生存期僅為3～4年，CR率低，僅為3%～10%［6］。隨著新藥如硼替佐米和造血干細胞移植術的應用，MM的治療有效率獲得了極大的提高，CR率達30%～50%［7］。但作為目前仍不能治愈的疾病，延長MM患者生存期、提高患者生存質量至關重要，近期研究顯示，延長治療方案可改善MM患者的預后［8］。而硼替佐米治療相關毒性反應的發(fā)生，使部分MM患者的治療用藥減量甚至終止，影響患者的生存期和生活質量。

硼替佐米的不良反應包括周圍神經(jīng)病變（PN）、骨髓抑制、皰疹、感染、胃腸道反應等，其中最主要的不良反應為外周神經(jīng)毒性，2級以上的PN往往致殘，嚴重影響患者的生存質量，甚至導致患者不能繼續(xù)接受治療。San Miguel 等［9］報道MM誘導治療應用硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、強的松（VMP），接近一半（46%）出現(xiàn)嚴重不良反應，近1/3中止VMP或硼替佐米的治療。另外一些報道顯示，在一些新診斷的MM中，硼替佐米導致的PN發(fā)生率達到47%～64%，其中14%～30%的患者藥物減量或停藥［10-11］。為減少藥物不良反應，國內(nèi)外不少學者嘗試改變硼替佐米的給藥時間、給藥劑量和給藥方式，確保患者能堅持用藥，延長治療時間，從而為改善患者的預后提供機會。一項研究［12］顯示硼替佐米單藥靜脈注射，1.6mg/m2，每周1次，治療復發(fā)難治的MM，其有效率為55%，大部分患者耐受性好，骨髓抑制作用輕，嚴重PN發(fā)生率低。Donna［13］等報道，分別應用硼替佐米1.6mg/ m2，每周1次，應用4周，休息1周，每35天為一個療程；以及硼替佐米1.3 mg/m2每周2次，每21天為一個療程，治療復發(fā)的原發(fā)淀粉樣變性，兩組起效時間為2.1和3.2個周期，有效率類似（78.8%和75.5%），1年無疾病進展率為72.2%和74.6%，1年總生存率為93.8%和84%，不良反應導致終止治療比例為38%和53%，顯示硼替佐米1.6mg/m2每周1次方案更好的耐受性及更高的安全性。國內(nèi)魏道琳等［14］報道硼替佐米1.6mg/m2.d，第1，8天靜脈注射，與常規(guī)方案相比，療效類似，安全性好。在改變用藥方式上，Moreau 等［15］觀察兩組MM分別接受靜脈注射與皮下注射1.3mg/m2的硼替佐米，

顯示兩組的總緩解率相同，而PN發(fā)生率分別為53%與38%，提示皮下注射硼替佐米不影響療效，且能降低藥物毒性，允許患者接受繼續(xù)治療。

基于以上研究結果，我們嘗試改變硼替佐米的用藥方式，單次用藥劑量，以及延長硼替佐米兩次用藥的時間間隔。在療效上比較，無論在初治和復發(fā)/難治患者，改良組與常規(guī)方案組相比，患者的CR率、VGPR率和有效率比較，均無統(tǒng)計學差異，改良方案初治患者有效率為85.7%，復發(fā)/難治有效率57.1%，總有效率與國外報道［9，10，12］類似，顯示出改良方案在MM的治療中顯著的療效。

而在不良反應方面，改良組骨髓抑制（粒細胞減少、血小板減少）、帶狀皰疹、肺部感染、胃腸道反應等發(fā)生率與常規(guī)方案組相比，差異無統(tǒng)計學意義。但改良組的PN發(fā)生率10.7%，低于常規(guī)方案組31.3%，差異有統(tǒng)計學意義，這與Hainsworth［12］等觀察的結果類似，顯示在改變硼替佐米用藥方式（皮下注射）、用藥劑量（1.6mg/ m2/d）和給藥頻率（每周1次）后，可能會減少周圍神經(jīng)病變等不良反應的發(fā)生，其不良反應的減少可能與延長硼替佐米兩次給藥間隔時間有關（每周1次），今后尚需進行大樣本的隨機對照臨床試驗。在本研究中，改良組在治療過程中未發(fā)生死亡病例，1例發(fā)生3級以上的PN，經(jīng)治療后癥狀緩解，允許患者能進行更長期的治療，從而為改善患者的預后可能提供了機會。同時與常規(guī)方案相比，改良方案的成本較低，能減輕患者的經(jīng)濟負擔。

綜上所述，采用硼替佐米1.6mg/m2/d，第1，8天皮下注射，同時聯(lián)合吡柔比星或環(huán)磷酰胺、地塞米松，可顯著改善MM患者療效，同時能減少不良反應發(fā)生率，降低患者的治療費用，為MM患者的治療提供了一種新的選擇。

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Clinical efficacy of modified bortezomib-based combination therapy treating Multiple myeloma

Chen li, Hu Guo-yu, Yuan Zhao-hui
(Department of Hematology, the Central Hospital of Zhuzhou, Zhuzhou 412000, China)

Objective To evaluate the clinical value of the modified bortezomib-based combination therapy treating multiple myeloma(MM). Methods Sixty patients with MM from April 2010 to April 2016 were analyzed retrospectively.28 patients were treated with modified bortezomib-based combination chemotherapy(modified group).32 patients were treated with normal bortezomib-based combination therapy(Control group). Observing the efficacy and adverse events of the two groups. Results The median follow-up time was 23 months(3～48). The effective rate was 78.6% in the modified group, the effective rate of the control group was 78.1%, there was no statistical significance in two groups. The major adverse events during treatment were peripheral neuropathy(PN), gastrointestinal disorder, herpes zoster, infection and hematology toxicity. The incidence of peripheral neuropathy was 10.7% in the modified group is Significantly lower the control group(31.3%). In the control group, 1 patient had died because of severe pulmonary infection, 3 patients developed grade 3/4 PN, 2 of them discontinued therapy. Conclusion The modified bortezomib-based combination therapy is well tolerated and ia an effective regimen in treatment of MM, The adverse effects are lighter than the normal regimen of bortezomib-based combination therapy.

multiple myeloma; bortezomib; adverse events

R473.73

A

1673-016X（2016）05-0129-04

2016-07-29

陳麗，E-mail:39522482@qq.com