吳 萸

(江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

?

地西他濱+CAG方案+扶正解毒化瘀法治療老年急性髓系白血病療效觀察

吳 萸

(江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

目的 探討地西他濱+CAG方案+扶正解毒化瘀法對(duì)老年急性髓系白血病(AML)的臨床療效。方法將35例老年AML患者隨機(jī)分為觀察組18例和對(duì)照組17例，對(duì)照組予CAG方案+地西他濱，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用扶正解毒化瘀湯治療，14 d為1個(gè)療程，2組均連續(xù)治療2個(gè)療程。比較治療前后2組總體療效、外周血中血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)水平和骨髓原始細(xì)胞比例以及毒副反應(yīng)的差異。結(jié)果 1個(gè)療程后，2組完全緩解(CR)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2個(gè)療程后，觀察組CR率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，2組總有效率(ORR)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1個(gè)療程后2組血清PDGF和骨髓原始細(xì)胞比例均較治療前顯著下降(P均<0.05)，2個(gè)療程后較1個(gè)療程后顯著下降(P均<0.05)，且觀察組2個(gè)療程后上述2項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。2組各毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 地西他濱+CAG方案+扶正解毒化瘀法可在一定程度上提高老年急性髓系白血病的臨床療效，降低肺部感染和胃腸道不適的發(fā)生率，可能與顯著降低患者血清PDGF水平有關(guān)。

急性髓系白血?。焕夏耆?；地西他濱；化學(xué)療法；CAG方案；中藥

急性髓系白血病(AML)是成年人尤其是老年人臨床常見的惡性血液疾病，具有高度異質(zhì)性，部分患者由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化而來。近年來，隨著社會(huì)老齡化的加劇，該病的發(fā)病率逐年增加，而且老年患者對(duì)化療的耐受力較差，骨髓造血恢復(fù)慢，使得當(dāng)前臨床廣泛應(yīng)用的CAG方案療效差強(qiáng)人意。地西他濱在惡性血液疾病治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)，但是其單藥臨床有效率并不理想，需與CAG方案聯(lián)合應(yīng)用以提高臨床有效率[1]。在大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥在AML的治療上取得了一定進(jìn)展，在提高療效、縮短療程、減輕毒副反應(yīng)和提高生活質(zhì)量等方面優(yōu)勢(shì)凸顯。目前大多數(shù)研究探討的是中藥聯(lián)合CAG方案對(duì)AML的臨床療效[2]，本研究旨在探討在地西他濱聯(lián)合CAG方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用扶正解毒化瘀法治療老年AML的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇本院2011 年3月—2015年12月收治的老年AML患者35例，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中AML的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)(MICM)分型標(biāo)準(zhǔn)明確分型；年齡≥60歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全者，合并有嚴(yán)重的精神疾患或認(rèn)知功能障礙而無法完成治療和隨訪的患者。35例患者中男21例，女14例；年齡60～76(69.75±4.60)歲；FAB分型：M116例，M211例，M43例，M54例，M61例；有MDS病史25例，無MDS病史10例。將45例患者隨機(jī)分為觀察組18例和對(duì)照組17例。觀察組中男11例，女7例；年齡60～73(69.21±5.59)歲；FAB分型：M19例，M25例，M42例，M52例，M60例；有MDS病史13例，無MDS病史5例。對(duì)照組中男10例，女7例;年齡63～76(70.05±6.42)歲；FAB分型：M17例，M26例，M41例，M52例，M61例；有MDS病史12例，無MDS病史5例。2組性別、年齡、分型、MDS病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組予CAG方案+地西他濱治療：阿柔比星20 mg/次靜脈滴注，第1，3，5，7天；阿糖胞苷10 mg/m2皮下注射，1次/12 h，第1—14天；粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg/m2皮下注射，第1—13天；地西他濱25 mg/d靜脈滴注，第2，4，6天。治療過程中及時(shí)復(fù)查血常規(guī)，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)上升至20×109L-1時(shí)應(yīng)暫停注射G-CSF。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用扶正解毒化瘀湯，組方：法半夏10 g，夏枯草10 g，陳皮10 g，姜黃10 g，莪術(shù)10 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，貓爪草15 g，冬凌草30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，太子參15 g，浙貝母10 g，藤梨根10 g，吳茱萸3 g，石斛10 g，垂盆草30 g，忍冬藤30 g，炙甘草10 g，每日1劑，水煎2次，取汁400 mL，分早晚2次口服。1個(gè)療程為14 d，2組患者均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 每個(gè)療程結(jié)束后均觀察2組患者相關(guān)指標(biāo)的差異：①參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中AML的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)及骨髓象情況分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，以CR與PR病例數(shù)之和占總?cè)藬?shù)的比例為總有效(ORR)。②檢測(cè)治療前后2組患者外周血中血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)水平和骨髓原始細(xì)胞比例。③毒副反應(yīng)：依據(jù)WHO急性和亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組患者治療期間的毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療1個(gè)療程后，觀察組CR率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)療程后，觀察組CR率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，ORR有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 血清PDGF和骨髓原始細(xì)胞比例的變化 治療前2組血清PDGF和骨髓原始細(xì)胞比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療1個(gè)療程后均較治療前顯著下降(P均<0.05)，治療2個(gè)療程后較1個(gè)療程后顯著下降(P均<0.05)，觀察組1個(gè)療程后上述指標(biāo)有低于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2個(gè)療程后則均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清PDGF和骨髓原始細(xì)胞比例比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.01；②與1個(gè)療程后比較，P<0.05;③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 毒副反應(yīng) 2組治療期間毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、繼發(fā)感染和胃腸道不適，其中對(duì)照組肺部感染和惡心嘔吐發(fā)生率均較高，觀察組各毒副反應(yīng)發(fā)生率均有低于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

3 討 論

老年AML治療的關(guān)鍵是選擇一個(gè)平衡點(diǎn)，可以在保證患者耐受性的同時(shí)，最大限度地提高臨床有效率。老年患者由于臟器功能衰退，常合并有一種或多種嚴(yán)重的慢性疾病，體內(nèi)可能存在多種耐藥基因的過度表達(dá)，對(duì)傳統(tǒng)化療方案中的藥物產(chǎn)生一定程度的耐藥性而影響療效；另一方面，這些藥物的毒副反應(yīng)較大，老年患者可能因無法耐受而中斷治療。

隨著化療藥物的不斷改進(jìn)及化療方案的不斷革新，多種方案被應(yīng)用于該病的治療，其中由日本學(xué)者提出的CAG方案及其衍生方案由于蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素(阿柔比星)和阿糖胞苷的劑量較小，且配合G-CSF的使用，可在一定程度上降低傳統(tǒng)化療方案所帶來的骨髓抑制、感染等多種毒副反應(yīng)的發(fā)生率，因此成為老年AML最常用的化療方案之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化狀態(tài)的改變與人類腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為基因組整體甲基化水平降低以及CpG島局部甲基化水平升高[5]。雖然AML的發(fā)病機(jī)制尚未得到明確闡述，但其中較為公認(rèn)的是細(xì)胞遺傳學(xué)說，即細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常使其正常的新陳代謝功能受到影響。去甲基化藥物地西他濱則通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的活性來恢復(fù)抑癌基因的正常去甲基化狀態(tài)，使不表達(dá)的抑癌基因重新活化，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，本研究對(duì)照組患者采用的是地西他濱聯(lián)合CAG的化療方案。結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程后，對(duì)照組的ORR為64.71%，這一結(jié)果與大多數(shù)研究[6-7]相一致或略低。但是，多數(shù)研究表明，地西他濱聯(lián)合CAG方案導(dǎo)致肺部感染和胃腸道反應(yīng)的幾率大于單獨(dú)使用CAG方案[8-9]。本研究中，對(duì)照組患者肺部感染和惡心嘔吐的發(fā)生率均較高，這就需要探索更加優(yōu)化的化療方案來進(jìn)一步提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

表3 2組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

中醫(yī)將AML歸屬于“急勞”“癥積”“溫病”等范疇，其基本病機(jī)為正氣不足，邪毒瘀積，治療上當(dāng)以扶正解毒化瘀為大法。本研究方中白術(shù)、茯苓、太子參取四君子湯之意以扶正益氣；法半夏降逆燥濕化痰，夏枯草清肝火、散瘀結(jié)，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，三藥合用理氣散瘀之功更強(qiáng)；姜黃、莪術(shù)破血行氣，消積止痛；白花蛇舌草、半枝蓮、貓爪草、冬凌草、浙貝母、藤梨根、垂盆草、忍冬藤均有清熱解毒、散結(jié)消瘀之功，其中藤梨根對(duì)于胃消化不良、嘔吐等腸道不適癥狀具有顯著改善作用；吳萸溫中止痛、理氣燥濕，可有效緩解嘔吐和腹瀉癥狀；石斛益胃生津、滋陰清熱；最后配以炙甘草調(diào)和諸藥。以上諸藥合用，扶正以治本，解毒化瘀以治標(biāo)，共同發(fā)揮抑制腫瘤的作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，蛇舌草、半枝蓮[10]、貓爪草[11]、冬凌草、浙貝母、藤梨根[12]、垂盆草、忍冬藤的主要活性成分均有顯著的抑制腫瘤細(xì)胞和抗菌消炎作用，而這些抗腫瘤作用可能與增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和NK細(xì)胞活性有關(guān)；吳茱萸的有效成分則具有顯著的健胃作用，還可通過對(duì)腸管的雙向調(diào)節(jié)作用改善由于胃腸功能紊亂所致的腹瀉癥狀；石斛則可以增強(qiáng)機(jī)體特異性細(xì)胞免疫和體液免疫功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)，還可促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，改善消化功能。本研究中，治療1個(gè)療程后，觀察組CR率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2個(gè)療程后，觀察組CR率顯著高于對(duì)照組，說明聯(lián)合應(yīng)用扶正化瘀解毒湯劑對(duì)AML的腫瘤抑制作用更好，雖然2組ORR之間無顯著性差異，但觀察組已顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，可能是由于入組樣本量不足而未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在毒副反應(yīng)方面，對(duì)照組肺部感染和惡心嘔吐的發(fā)生率較高，而觀察組較低，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也在一定程度上說明扶正解毒化瘀湯可有效抑制地西他濱所致的毒副反應(yīng)，尤其在改善胃腸道功能以及控制感染方面更為有效，更適用于耐受力較差的老年AML患者，今后采取多中心協(xié)作的研究方式來增大樣本量可能會(huì)令結(jié)果顯現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，血管新生扮演著十分重要的角色，如果實(shí)體腫瘤內(nèi)有新生血管生成，腫瘤則會(huì)迅速生長(zhǎng)，若無血管新生，則腫瘤生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需要通過細(xì)胞外基質(zhì)以彌散方式提供，很大程度地限制了腫瘤生長(zhǎng)速度。PDGF是一種血管新生的正性調(diào)控因子，一方面可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，促進(jìn)腫瘤血管生成，另一方面可以進(jìn)行自分泌或旁分泌以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還可在一定程度上降低抗腫瘤藥物的吸收速度，因此該物質(zhì)在惡性腫瘤的診斷與預(yù)后判斷中具有重要的意義[13]。本研究中，觀察組治療2個(gè)療程后PDGF和骨髓原始細(xì)胞比例的下降幅度均顯著大于對(duì)照組，說明扶正解毒化瘀湯聯(lián)合地西他濱和CAG方案具有更顯著療效的原因可能與此有關(guān)，其具體作用機(jī)制還有待今后進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，老年急性髓系白血病在地西他濱聯(lián)合CAG方案的基礎(chǔ)上，應(yīng)用扶正解毒化瘀法可在一定程度上提高臨床療效，降低肺部感染和胃腸道不適的發(fā)生率，安全可靠，其作用機(jī)制可能與聯(lián)合用藥可顯著降低患者血清PDGF水平有一定關(guān)聯(lián)，但還有待進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 于錦香,蔡冬梅,王曉雪,等. 地西他濱聯(lián)合CAG治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 實(shí)用藥物與臨床,2013,16(3):211-213

[2] 孔祥圖,倪海雯,于慧,等. 扶正解毒湯聯(lián)合CAG方案治療急性髓系白血病19例臨床觀察[J]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(6):117-119

[3] Sabattini E,Bacci F,Sagramoso C,et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008:an overview[J]. Pathologica,2010,102(3):83-87

[4] 張之南,沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 3版. 北京:科學(xué)出版社,2008:131-134

[5] 尹惠子,單明,尤子龍,等. 腫瘤發(fā)生過程中表觀遺傳學(xué)機(jī)制-DNA甲基化的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2015,29(2):173-177

[6] 劉現(xiàn)民. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病患者的效果與安全性分析[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究,2015,24(12):97-98

[7] 閆雪華. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(9):111-112

[8] 崔文婷,胡蘇,黃燕,等. 地西他濱治療老年急性髓系白血病的臨床療效[J]. 臨床合理用藥雜志,2016,9(9):77-79

[9] 于洪霞,何娟. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的臨床觀察[J]. 白血病·淋巴瘤,2014,23(3):152-155

[10] 閆輝,呂青濤. 白花蛇舌草、半枝蓮及其藥對(duì)抗腫瘤活性的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015,23(22):3353-3356

[11] 李瑞,尹春萍. 中藥貓爪草的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥師,2014,17(3):489-492

[12] 徐楚韻,申力,張光霽. 中藥藤梨根與消化系統(tǒng)腫瘤治療相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué),2016,18(3):573-574

[13] 嚴(yán)雪芬,王敬瀚,吳芬芝,等. 地西他濱對(duì)白血病患者血清血小板衍生生長(zhǎng)因子水平的影響[J]. 中國(guó)生化藥物雜志,2016,36(4):100-101；104

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.034

R733.71

B

1008-8849(2016)33-3740-03

2016-05-20