鹿曉君

(陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

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雙黃益骨方對(duì)芳香化酶抑制劑致乳腺癌患者骨量丟失骨代謝的影響

鹿曉君

(陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

目的 觀察雙黃益骨方對(duì)芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)骨量減少(AIBL)乳腺癌患者血清骨代謝生化標(biāo)志物的影響。方法 將70例AIBL患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組給予鈣爾奇D加骨化三醇治療，觀察組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予雙黃益骨方治療。觀察2組治療前后疼痛評(píng)分、骨密度(BMD)、雌二醇(E2)水平及骨代謝指標(biāo)骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平變化情況。結(jié)果 2組治療后疼痛程度評(píng)分均較治療前降低(P均<0.05)，且觀察組疼痛改善更明顯(P<0.05)；對(duì)照組治療前后各部位BMD、E2水平及骨代謝指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，觀察組治療后各部位BMD及骨代謝指標(biāo)均較治療前及對(duì)照組明顯改善(P均<0.05)。結(jié)論 雙黃益骨方可減輕芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療后乳腺癌患者的骨丟失，提高BMD，改善骨代謝異常，且無(wú)明顯提高雌激素水平的作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

雙黃益骨方；乳腺癌；芳香化酶抑制劑

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約75%的乳腺癌細(xì)胞能夠通過(guò)表達(dá)雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)，與體內(nèi)的雌激素相結(jié)合激活激素相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[1]。芳香化酶抑制劑(AIs)是絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的首選藥物，其能通過(guò)抑制雌激素的生成達(dá)到抗腫瘤作用[2]。絕經(jīng)后的乳腺癌患者體內(nèi)雌激素水平較絕經(jīng)前顯著降低，AIs的使用會(huì)進(jìn)一步降低體內(nèi)雌激素水平，由于雌激素是維持骨吸收和骨形成穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要因素，因此雌激素水平降低會(huì)加速骨丟失，導(dǎo)致絕經(jīng)后的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松癥和骨折的發(fā)病率增加，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量[3]。因此，臨床中如何改善患者的骨代謝，減輕AIs相關(guān)骨丟失，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量是一個(gè)迫切需要解決的難題，同時(shí)亦是中醫(yī)藥研究中的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究觀察了雙黃益骨方對(duì)AIBL患者骨代謝的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年6月—2015年6月我院收治的AIBL患者70例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①ER陽(yáng)性的絕經(jīng)狀態(tài)乳腺癌女性，術(shù)后病理分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期，應(yīng)用Als內(nèi)分泌治療；②年齡45～65歲，雙能X射線(DEXA)測(cè)定腰椎(L2—4)和股骨頸骨密度(BMD)為-1.0～-2.5 SD，診斷為骨量減少；③臨床資料完整，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除服用Als外，還使用其他抗腫瘤藥物者；②6個(gè)月內(nèi)曾使用激素替代療法、口服避孕藥及生長(zhǎng)激素，服用皮質(zhì)類固醇、降鈣素、性激素等可能影響骨代謝的藥物者；③存在已知影響骨代謝的內(nèi)分泌代謝疾病者；④有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，或者合并精神疾病，無(wú)法正常配合相關(guān)操作者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組35例，年齡45～65(58.34±10.63)歲；既往輔助化療26例，既往輔助放療13例；BMI(21.72±2.39)kg/m2。觀察組35例，年齡46～65(62.71±11.24)歲；既往輔助化療24例，既往輔助放療11例；BMI(22.51±2.57)kg/m2。2組年齡、既往輔助放化療以及BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予鈣爾奇D(美國(guó)惠氏-百宮制藥有限公司生產(chǎn)，可提供元素鈣600 mg)口服，每日1次，每次1片；骨化三醇0.25 μg，每日 1 次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用雙黃益骨方，藥物組成：龍骨30 g,熟地、黃芪各24 g，杜仲、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)各15 g,枸杞子、山茱萸、茯苓、當(dāng)歸、懷牛膝各12 g,劉寄奴9 g，每日1劑，水煎服，早晚飯后30 min服用。以1個(gè)月為1個(gè)療程，2組均連續(xù)觀察3個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.3 觀察指標(biāo) ①疼痛評(píng)分：采用數(shù)字評(píng)分法(VAS)評(píng)定[4]，0表示無(wú)痛，10代表最痛。②BMD：使用美國(guó)NORLAND公司的DEXA雙能X射線骨密度測(cè)量?jī)x，檢測(cè)受試者腰椎正位、Wards三角區(qū)、大粗隆骨密度。③雌二醇(E2)水平及骨代謝指標(biāo)：于服藥前和治療3個(gè)月后清晨空腹用抗凝管抽取2組患者外周靜脈血5 mL，室溫放置1 h后3 000 r/min離心10 min分離血清與血細(xì)胞，將血清保存于-80 ℃ 冰箱。酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(ELISA)法測(cè)定E2、骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平，E2試劑盒由天津德蔣(DPC)生物技術(shù)檢測(cè)方法有限公司提供，B-ALP、OC試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技公司，TRACP試劑盒上海朗頓生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料采用獨(dú)立樣本R×C列聯(lián)表資料的2檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，采用兩獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組疼痛程度評(píng)分比較 2組治療后疼痛程度評(píng)分均較治療前降低(P均<0.05)，且觀察組疼痛改善更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后疼痛程度評(píng)分比較 ±s，分)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后BMD比較 對(duì)照組治療前后腰椎正位、Wards三角區(qū)以及大粗隆BMD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，觀察組治療后腰椎正位、Wards三角區(qū)以及大粗隆BMD均明顯高于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后BMD比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后B-ALP、OC及TRACP、E2比較 對(duì)照組治療前后E2、TRACP、B-ALP和OC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后觀察組E2水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TRACP較治療前顯著降低(P<0.05)，B-ALP和OC較治療前明顯提高(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后B-ALP、OC及TRACP比較

注：①與治療前比較,P<0.05；②與對(duì)照組比較,P<0.05。

3 討 論

絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要是靠外周脂肪組織和腎上腺的芳香化酶將雄激素轉(zhuǎn)化而成。芳香化酶抑制劑可通過(guò)抑制外周組織芳香化酶活性以降低循環(huán)血中的雌激素水平，與他莫西芬相比，芳香化酶抑制劑在治療后6周能將雌激素水平降低99%[5]。雌激素對(duì)骨的保護(hù)作用主要在于其對(duì)破骨細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)作用，它是通過(guò)護(hù)骨素(OPG)和核因子κB受體活化因子配基(RANKL)發(fā)揮作用的。OPG是一種分泌型糖蛋白和缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的TNF受體(TNFR)家族成員，主要作用是抑制破骨細(xì)胞的形成和活性；同時(shí)，雌激素可以抑制成骨細(xì)胞表面表達(dá)RANK，從而直接抑制骨髓來(lái)源的破骨細(xì)胞分化所導(dǎo)致的骨吸收[6]。由此可見(jiàn)，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用會(huì)降低絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，從而將大大增加這些患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率和骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在芳香化酶基因敲除(ArKO)小鼠中，由于芳香化酶的缺乏引起雌激素不足，會(huì)導(dǎo)致骨骼的表型、生長(zhǎng)、質(zhì)量、微結(jié)構(gòu)、造血等方面異常以及骨骼重塑的增加[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AIBL患者的治療主要通過(guò)有規(guī)律的負(fù)重鍛煉、健康合理的飲食、補(bǔ)充鈣劑及維生素D3、雙膦酸鹽、降鈣素、甲狀旁腺激素等方式，唑來(lái)膦酸治療雖可維護(hù)骨密度但不能改善骨關(guān)節(jié)疼痛，同時(shí)存在諸多不良反應(yīng)。

既往乳腺癌AIs治療的大型臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)觀察到AIs對(duì)患者腰椎和髖骨的BMD影響，并以此作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)[8]。血液骨代謝標(biāo)志物能較早反映骨轉(zhuǎn)換的情況，間接顯示成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性，骨代謝生化指標(biāo)檢測(cè)也廣泛地應(yīng)用于臨床骨量丟失的跟蹤治療及代謝性骨病的鑒別診斷中。本研究中選取檢測(cè)反映骨形成的B-ALP和OC，反映骨吸收TRACP。B-ALP作為成骨細(xì)胞的胞外酶,是成骨細(xì)胞活性和骨形成的特異及敏感指標(biāo),成骨細(xì)胞活性增強(qiáng),則B-ALP分泌增加[9]。OC可直接反映骨形成的速率，并且不管是單獨(dú)使用骨鈣素或者聯(lián)合使用BMD測(cè)量能更好地判斷骨丟失率及間接的預(yù)測(cè)骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性[10]。TRACP在婦女絕經(jīng)后特異性升高，是反映體內(nèi)破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)最敏感的指標(biāo)[11]。

骨量丟失中醫(yī)歸屬為“腎虛骨萎”范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為“腎主骨生髓”“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”，腎虛是骨質(zhì)疏松癥的主要原因 。骨量丟失可內(nèi)動(dòng)于腎,使腎生養(yǎng)精髓及養(yǎng)骨受礙，失血耗氣,迀延日久,氣血不得恢復(fù),筋骨失養(yǎng)，而“肝腎同源”,因此調(diào)補(bǔ)肝腎,補(bǔ)氣活血為治療總則[12]。雙黃益骨方中以龍骨、熟地、杜仲補(bǔ)腎助陽(yáng)為君，枸杞子、續(xù)斷、骨碎滋補(bǔ)肝腎為臣，當(dāng)歸、懷牛膝、劉寄奴活血化瘀為佐，茯苓、黃芪健脾安神為使，諸藥合用可補(bǔ)腎活血、強(qiáng)筋壯骨?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[13]，雙黃益骨方中藥物成分不僅能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，還能抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)，產(chǎn)生較多骨基質(zhì)，使骨質(zhì)疏松模型鼠骨代謝恢復(fù)正常平衡。當(dāng)歸、懷牛膝、劉寄奴等活血藥可以降低血液黏度,擴(kuò)張血管,加強(qiáng)骨營(yíng)養(yǎng)。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后疼痛程度評(píng)分均較治療前降低，且觀察組疼痛改善更明顯；對(duì)照組治療后各部位BMD、E2水平及骨代謝指標(biāo)與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療后各部位BMD水平及骨代謝指標(biāo)較治療前及對(duì)照組明顯改善；觀察組E2水平稍有提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且并未超出絕經(jīng)后激素水平(E2<30 pg/mL)。提示雙黃益骨方能夠顯著改善AIBL患者的疼痛程度，提高骨密度，抑制破骨細(xì)胞骨吸收活動(dòng)的同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，且無(wú)明顯提高雌激素的作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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2016-05-30