孟亞平

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索拉非尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的臨床研究

孟亞平

目的 探究分析索拉非尼(Sorafenib)聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的臨床療效及并發(fā)癥。方法 選取2011年1月至2014年6月期間我院收治的進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者86例作為臨床研究對(duì)象，按照患者入院順序?qū)⑵浞譃槁?lián)合治療試驗(yàn)組和單純治療對(duì)照組，每組各43例，對(duì)照組采用單純TACE治療，試驗(yàn)組在其基礎(chǔ)上術(shù)后加用索拉非尼治療，比較兩組患者治療前與滿療程治療后半年甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、ALT及AST等肝功能指標(biāo)變化情況，對(duì)比兩組患者半年隨訪期內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，同時(shí)記錄和觀察兩組患者術(shù)后2年生存率及死亡率情況。結(jié)果 兩組患者接受治療前，組間AFP、AST、TBil、ALT及Alb水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.32、1.35、1.73、2.01、1.77，P均>0.05)，行不同治療后，兩組患者AFP指標(biāo)水平均明顯降低，TBil、ALT、AST及Alb水平明顯升高，且試驗(yàn)組患者AFP、AST、TBil、ALT及Alb水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。半年隨訪期內(nèi)，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥以及其他并發(fā)癥的幾率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者術(shù)后1年、2年生存率及中位生存期均明顯高于對(duì)照組患者(P均<0.05)，其術(shù)后1年死亡率和2年死亡率也較對(duì)照組明顯偏低(P均<0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌具有一定的臨床療效，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用索拉非尼可有效抑制肝癌的進(jìn)展，同時(shí)明顯改善患者肝功能和術(shù)后生活質(zhì)量，安全窗廣。

Sorafenib；TACE；進(jìn)展期原發(fā)性肝癌；療效；并發(fā)癥；生存率

作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤中常見的高死亡率惡性腫瘤之一，原發(fā)性肝癌(PHC)早期多無明顯自覺癥狀，確診病例主要以中晚期或進(jìn)展期患者為主，故臨床上對(duì)于進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的治療多以控制癌細(xì)胞擴(kuò)散為首要原則[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是一種通過導(dǎo)管靶向注射藥物進(jìn)行肝癌細(xì)胞增殖抑制的非手術(shù)療法，可在一定程度上抑制進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移，但鑒于肝臟血供豐富，且反復(fù)的TACE還可增加局部應(yīng)激反應(yīng)的加重，單純的TACE治療仍不甚理想[2]。索拉非尼(Sorafenib)是一種高效的抗腫瘤藥物，可通過抑制細(xì)胞營養(yǎng)和細(xì)胞增殖有效阻斷原發(fā)性肝癌的進(jìn)展[3]。我院現(xiàn)比較索拉非尼聯(lián)合TACE在進(jìn)展期原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用和安全性，并總結(jié)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取我院2011年1月至2014年6月收治的86例進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者，按入院就診順序分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各43例，排除隨訪期除死亡外脫落患者。對(duì)照組中男28例，女15例，年齡在37至67歲之間，平均年齡為(54.3±2.2)歲。試驗(yàn)組中男29例，女14例，年齡在35至69歲之間，平均年齡為(55.7±2.7)歲。兩組患者性別、年齡、BCLC分期、Child-Pugh分級(jí)等一般資料差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

二、方法

所有患者入院后均明確診斷，均行TACE術(shù)。常規(guī)備皮、消毒、局麻后，采用Seldinger法插入5-FRH導(dǎo)管于腸系膜上動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈上依次行常規(guī)造影，根據(jù)病灶情況、毗鄰及血供等情況，采用SP導(dǎo)管進(jìn)行針對(duì)性原發(fā)病灶供血?jiǎng)用}穿刺，同時(shí)注意使用超滑導(dǎo)絲進(jìn)行穿刺導(dǎo)管固定，并向肝癌病灶主要供血?jiǎng)用}中緩慢注入60 mg/m2奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064296，規(guī)格為50 mg)、30 mg/m2羥基喜樹堿(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051252，規(guī)格為100 mL)、50 mg/m2表阿霉素(輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準(zhǔn)字X20000496，規(guī)格為100 mL)與超液態(tài)碘化油的混合液行栓塞治療，每4周1次，連用3次。試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上在TACE術(shù)后加用400 mg/次索拉非尼(德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，國藥準(zhǔn)字H20090846，規(guī)格為200 mg×60粒)治療，每日兩次，以12周為一個(gè)療程。

三、觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)、并發(fā)癥情況及生存率情況。(1)肝功能指標(biāo)包括甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、ALT及AST。(2)并發(fā)癥包括皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥及脫發(fā)、皮疹記為皮膚反應(yīng)，腹瀉、嘔吐、惡心等記為胃腸道反應(yīng)，發(fā)熱、乏力、口腔潰瘍、高血壓等記為其他不良反應(yīng)。(3)生存率情況包括1年生存率和2年生存率，中位生存率采用Kaplan-Meier 法計(jì)算，死亡率包括1年死亡率和2年死亡率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

兩組患者治療前，組間AFP、Alb、TBil、ALT及Alb水平均無明顯差異(P均>0.05)，經(jīng)治療后，所有患者AFP水平均明顯降低，TBil、ALT、AST及Alb水平明顯升高，較治療前具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且行聯(lián)合治療試驗(yàn)組患者AFP、AST、TBil、ALT及Alb等肝功能水平均明顯低于單純治療對(duì)照組患者(P均<0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

二、兩組患者治療后并發(fā)癥情況比較

半年隨訪期內(nèi)，試驗(yàn)組患者發(fā)生皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥以及其他并發(fā)癥幾率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

三、兩組患者治療后生存情況比較

經(jīng)不同治療后，所有患者均完成隨訪，中間無意外脫落。其中，試驗(yàn)組患者1年生存率及2年生存率均明顯優(yōu)于對(duì)照組患者(P均<0.05)，其中位生存期也較對(duì)照組患者明顯偏高(P<0.05)。比較組間1年死亡率、2年死亡率，則對(duì)照組死亡率明顯高于試驗(yàn)組(P均<0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

表2 兩組患者治療后并發(fā)癥情況比較

表3 兩組患者治療后生存情況比較

討 論

作為消化系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤之一的原發(fā)性肝癌具有惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的臨床特點(diǎn)，起病隱匿，患者早期多無明顯的自覺癥狀，故臨床確診患者多為中晚期或進(jìn)展期病例[4]。鑒于流行病學(xué)數(shù)據(jù)和患者的近遠(yuǎn)期生存質(zhì)量考慮，臨床上對(duì)于中晚期進(jìn)展期原發(fā)性肝癌多選擇非手術(shù)療法進(jìn)行癌細(xì)胞的擴(kuò)散抑制治療，并主要采用TACE療法[5]。

TACE是一種借助微導(dǎo)管進(jìn)行抗腫瘤藥物靶向注入的針對(duì)性栓塞化療方法，主要是在血管造影的輔助定位下明確肝癌病灶的主要供血?jiǎng)用}，并給予相應(yīng)的血流栓塞藥物以減小或阻斷瘤體組織的血流供應(yīng)，從而減少腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)和能量供給，并在一定程度上增加化療抗腫瘤藥物與瘤體病灶的接觸時(shí)間，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的作用[6-7]。但TACE作為一種創(chuàng)傷性治療，不但可在反復(fù)穿刺的過程中引起不必要的局部應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)還可因殘留腫瘤細(xì)胞在患者體內(nèi)的長(zhǎng)時(shí)間蓄積導(dǎo)致瘤體供血血管的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過度表達(dá)，給患者的正常細(xì)胞和組織帶來一定的毒性損害[8-10]。索拉非尼一種新型的口服腫瘤抑制藥物，主要通過抑制惡性腫瘤患者體內(nèi)的多種酪氨酸受體激酶活性而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分化的作用[11]。索拉非尼作為一種雙芳基尿素，既可有效抑制受體酪氨酸激酶活性并阻斷受體酪氨酸激酶信號(hào)通路作用，減少機(jī)體內(nèi)絲裂原活化蛋白的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)激酶通路活性，又可在一定程度上抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞毒性作用下生成的受體酪氨酸激酶，明顯降低病灶供血?jiǎng)用}的內(nèi)皮因子和生長(zhǎng)因子活性，有效阻斷腫瘤供血、供氧、供能的血管形成，從而達(dá)到顯著的腫瘤抑制作用[12]。索拉非尼作用受體多樣，在進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)具有較高的敏感性，可通過多條通路作用抑制細(xì)胞增殖的多種周期蛋白的表達(dá)，細(xì)胞毒性作用小，具有良好的應(yīng)用前景[13]。通過比較索拉非尼聯(lián)合TACE治療與單純TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的肝功能及并發(fā)癥等情況發(fā)現(xiàn)，行聯(lián)合治療的試驗(yàn)組患者在滿療程治療后，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)良好，對(duì)于腫瘤中異常表達(dá)的Alb、AFP等具有明顯抑制作用，且半年隨訪期內(nèi)皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥等并發(fā)癥少見，相較于采用TACE單純治療的對(duì)照組患者并發(fā)癥幾率明顯偏低，其肝功能也在一定程度上得到了緩解和修復(fù)[14]。對(duì)比兩組患者的術(shù)后短期生存率和死亡率，試驗(yàn)組患者治療后1年、2年生存率以及中位生存期均明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，死亡率也明顯偏低，提示聯(lián)合治療對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量以及生存率均有重要意義，與狄紀(jì)軍等[15]于2012年的研究報(bào)道基本一致。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合TACE可有效抑制進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的受體酪氨酸激酶活性，在保障患者預(yù)后質(zhì)量和生命安全的同時(shí)明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和轉(zhuǎn)移，但本研究隨訪期較短，缺乏術(shù)后5年和10年生存率隨訪結(jié)果，有待于進(jìn)一步研究論證。

[1] 文潔, 朱德增. 中晚期原發(fā)性肝癌患者的危險(xiǎn)因素分析.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21: 841-845.

[2] 吳孟超.關(guān)于降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率之我見.中國實(shí)用外科雜志，2012，32: 795-796.

[3] Nakamoto Y, Mizukoshi E, Kitahara M, et al. Prolonged recurrence-free survival following OK 432-stimulated dendritic cell transfer into hepatocellular carcinoma during transarterial embolization. Clin Exp Immunol, 2011, 163: 165-177.

[4] 康軍，齊乃新，王天權(quán)，等.三維適形放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌的療效研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21：1834-1836.

[5] Chok KS, Cheung TT, Chan SC, et al. Surgical outcomes in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis. World J Surg, 2014,38: 490-496.

[6] El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2012,142: 1264-1273.

[7] 王可武，王秀明，樊娟，等.國人精確放療聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌療效的 Meta分析.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21：351-355.

[8] Tang QH, Li AJ, Yang GM, et al. Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a comparative study. World J Surg, 2013,37:1362-1370.

[9] Luo J, Guo RP, Lai EC, et al. Transarterial chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis: A Prospective Comparative Study. Ann Surg Oncol, 2011,18: 413-420.

[10] 吳杰，宋磊，趙丹懿，等. 伊立替康經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)不可切除肝癌患者生存期的影響. 中華普通外科雜志，2014，29: 534-537.

[11] 徐國斌，熊斌，劉駿方，等.原發(fā)性肝癌合并肝動(dòng)靜脈瘺的介入栓塞治療策略及療效探討.臨床放射學(xué)雜志，2011，30：82-85.

[12] 柯群剛，黃繼超，劉細(xì)國，等.導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌對(duì)患者肝臟功能的影響.中華普外科手術(shù)學(xué)雜志(電子版)，2015，9：33-35.

[13] 沈玲，朱海超，黃建鋒，等.TACE 治療中晚期原發(fā)性肝癌 108 例生存分析.腫瘤防治研究，2011，38：1163-1166.

[14] 何選秋，李詠茵，張小勇，等.自然殺傷細(xì)胞在肝臟疾病中的作用.肝臟，2014，19：128-131.

[15] 狄紀(jì)君，郭衛(wèi)東，張惠潔，等.TACE 聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17：42-46.

(本文編輯：易玲)

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2016-05-18)