孟亞平

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索拉非尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的臨床研究

孟亞平

目的 探究分析索拉非尼(Sorafenib)聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的臨床療效及并發(fā)癥。方法 選取2011年1月至2014年6月期間我院收治的進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者86例作為臨床研究對象，按照患者入院順序?qū)⑵浞譃槁?lián)合治療試驗(yàn)組和單純治療對照組，每組各43例，對照組采用單純TACE治療，試驗(yàn)組在其基礎(chǔ)上術(shù)后加用索拉非尼治療，比較兩組患者治療前與滿療程治療后半年甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、ALT及AST等肝功能指標(biāo)變化情況，對比兩組患者半年隨訪期內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，同時(shí)記錄和觀察兩組患者術(shù)后2年生存率及死亡率情況。結(jié)果 兩組患者接受治療前，組間AFP、AST、TBil、ALT及Alb水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.32、1.35、1.73、2.01、1.77，P均>0.05)，行不同治療后，兩組患者AFP指標(biāo)水平均明顯降低，TBil、ALT、AST及Alb水平明顯升高，且試驗(yàn)組患者AFP、AST、TBil、ALT及Alb水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。半年隨訪期內(nèi)，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥以及其他并發(fā)癥的幾率均明顯低于對照組(P均<0.05)，組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者術(shù)后1年、2年生存率及中位生存期均明顯高于對照組患者(P均<0.05)，其術(shù)后1年死亡率和2年死亡率也較對照組明顯偏低(P均<0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌具有一定的臨床療效，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用索拉非尼可有效抑制肝癌的進(jìn)展，同時(shí)明顯改善患者肝功能和術(shù)后生活質(zhì)量，安全窗廣。

Sorafenib；TACE；進(jìn)展期原發(fā)性肝癌；療效；并發(fā)癥；生存率

作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤中常見的高死亡率惡性腫瘤之一，原發(fā)性肝癌(PHC)早期多無明顯自覺癥狀，確診病例主要以中晚期或進(jìn)展期患者為主，故臨床上對于進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的治療多以控制癌細(xì)胞擴(kuò)散為首要原則[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是一種通過導(dǎo)管靶向注射藥物進(jìn)行肝癌細(xì)胞增殖抑制的非手術(shù)療法，可在一定程度上抑制進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移，但鑒于肝臟血供豐富，且反復(fù)的TACE還可增加局部應(yīng)激反應(yīng)的加重，單純的TACE治療仍不甚理想[2]。索拉非尼(Sorafenib)是一種高效的抗腫瘤藥物，可通過抑制細(xì)胞營養(yǎng)和細(xì)胞增殖有效阻斷原發(fā)性肝癌的進(jìn)展[3]。我院現(xiàn)比較索拉非尼聯(lián)合TACE在進(jìn)展期原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用和安全性，并總結(jié)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取我院2011年1月至2014年6月收治的86例進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者，按入院就診順序分為對照組與試驗(yàn)組，每組各43例，排除隨訪期除死亡外脫落患者。對照組中男28例，女15例，年齡在37至67歲之間，平均年齡為(54.3±2.2)歲。試驗(yàn)組中男29例，女14例，年齡在35至69歲之間，平均年齡為(55.7±2.7)歲。兩組患者性別、年齡、BCLC分期、Child-Pugh分級等一般資料差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

二、方法

所有患者入院后均明確診斷，均行TACE術(shù)。常規(guī)備皮、消毒、局麻后，采用Seldinger法插入5-FRH導(dǎo)管于腸系膜上動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈上依次行常規(guī)造影，根據(jù)病灶情況、毗鄰及血供等情況，采用SP導(dǎo)管進(jìn)行針對性原發(fā)病灶供血?jiǎng)用}穿刺，同時(shí)注意使用超滑導(dǎo)絲進(jìn)行穿刺導(dǎo)管固定，并向肝癌病灶主要供血?jiǎng)用}中緩慢注入60 mg/m2奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064296，規(guī)格為50 mg)、30 mg/m2羥基喜樹堿(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051252，規(guī)格為100 mL)、50 mg/m2表阿霉素(輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準(zhǔn)字X20000496，規(guī)格為100 mL)與超液態(tài)碘化油的混合液行栓塞治療，每4周1次，連用3次。試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上在TACE術(shù)后加用400 mg/次索拉非尼(德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，國藥準(zhǔn)字H20090846，規(guī)格為200 mg×60粒)治療，每日兩次，以12周為一個(gè)療程。

三、觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)、并發(fā)癥情況及生存率情況。(1)肝功能指標(biāo)包括甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、ALT及AST。(2)并發(fā)癥包括皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥及脫發(fā)、皮疹記為皮膚反應(yīng)，腹瀉、嘔吐、惡心等記為胃腸道反應(yīng)，發(fā)熱、乏力、口腔潰瘍、高血壓等記為其他不良反應(yīng)。(3)生存率情況包括1年生存率和2年生存率，中位生存率采用Kaplan-Meier 法計(jì)算，死亡率包括1年死亡率和2年死亡率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

兩組患者治療前，組間AFP、Alb、TBil、ALT及Alb水平均無明顯差異(P均>0.05)，經(jīng)治療后，所有患者AFP水平均明顯降低，TBil、ALT、AST及Alb水平明顯升高，較治療前具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且行聯(lián)合治療試驗(yàn)組患者AFP、AST、TBil、ALT及Alb等肝功能水平均明顯低于單純治療對照組患者(P均<0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

二、兩組患者治療后并發(fā)癥情況比較

半年隨訪期內(nèi)，試驗(yàn)組患者發(fā)生皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥以及其他并發(fā)癥幾率均明顯低于對照組(P均<0.05)，組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

三、兩組患者治療后生存情況比較

經(jīng)不同治療后，所有患者均完成隨訪，中間無意外脫落。其中，試驗(yàn)組患者1年生存率及2年生存率均明顯優(yōu)于對照組患者(P均<0.05)，其中位生存期也較對照組患者明顯偏高(P<0.05)。比較組間1年死亡率、2年死亡率，則對照組死亡率明顯高于試驗(yàn)組(P均<0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

表2 兩組患者治療后并發(fā)癥情況比較

表3 兩組患者治療后生存情況比較

討 論

作為消化系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤之一的原發(fā)性肝癌具有惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的臨床特點(diǎn)，起病隱匿，患者早期多無明顯的自覺癥狀，故臨床確診患者多為中晚期或進(jìn)展期病例[4]。鑒于流行病學(xué)數(shù)據(jù)和患者的近遠(yuǎn)期生存質(zhì)量考慮，臨床上對于中晚期進(jìn)展期原發(fā)性肝癌多選擇非手術(shù)療法進(jìn)行癌細(xì)胞的擴(kuò)散抑制治療，并主要采用TACE療法[5]。

TACE是一種借助微導(dǎo)管進(jìn)行抗腫瘤藥物靶向注入的針對性栓塞化療方法，主要是在血管造影的輔助定位下明確肝癌病灶的主要供血?jiǎng)用}，并給予相應(yīng)的血流栓塞藥物以減小或阻斷瘤體組織的血流供應(yīng)，從而減少腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)和能量供給，并在一定程度上增加化療抗腫瘤藥物與瘤體病灶的接觸時(shí)間，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的作用[6-7]。但TACE作為一種創(chuàng)傷性治療，不但可在反復(fù)穿刺的過程中引起不必要的局部應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)還可因殘留腫瘤細(xì)胞在患者體內(nèi)的長時(shí)間蓄積導(dǎo)致瘤體供血血管的內(nèi)皮生長因子過度表達(dá)，給患者的正常細(xì)胞和組織帶來一定的毒性損害[8-10]。索拉非尼一種新型的口服腫瘤抑制藥物，主要通過抑制惡性腫瘤患者體內(nèi)的多種酪氨酸受體激酶活性而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分化的作用[11]。索拉非尼作為一種雙芳基尿素，既可有效抑制受體酪氨酸激酶活性并阻斷受體酪氨酸激酶信號通路作用，減少機(jī)體內(nèi)絲裂原活化蛋白的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞外信號激酶通路活性，又可在一定程度上抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞毒性作用下生成的受體酪氨酸激酶，明顯降低病灶供血?jiǎng)用}的內(nèi)皮因子和生長因子活性，有效阻斷腫瘤供血、供氧、供能的血管形成，從而達(dá)到顯著的腫瘤抑制作用[12]。索拉非尼作用受體多樣，在進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)具有較高的敏感性，可通過多條通路作用抑制細(xì)胞增殖的多種周期蛋白的表達(dá)，細(xì)胞毒性作用小，具有良好的應(yīng)用前景[13]。通過比較索拉非尼聯(lián)合TACE治療與單純TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的肝功能及并發(fā)癥等情況發(fā)現(xiàn)，行聯(lián)合治療的試驗(yàn)組患者在滿療程治療后，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)良好，對于腫瘤中異常表達(dá)的Alb、AFP等具有明顯抑制作用，且半年隨訪期內(nèi)皮膚反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、骨髓移植、高膽紅素血癥等并發(fā)癥少見，相較于采用TACE單純治療的對照組患者并發(fā)癥幾率明顯偏低，其肝功能也在一定程度上得到了緩解和修復(fù)[14]。對比兩組患者的術(shù)后短期生存率和死亡率，試驗(yàn)組患者治療后1年、2年生存率以及中位生存期均明顯優(yōu)于對照組患者，死亡率也明顯偏低，提示聯(lián)合治療對于改善患者的生活質(zhì)量以及生存率均有重要意義，與狄紀(jì)軍等[15]于2012年的研究報(bào)道基本一致。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合TACE可有效抑制進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的受體酪氨酸激酶活性，在保障患者預(yù)后質(zhì)量和生命安全的同時(shí)明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長、分化和轉(zhuǎn)移，但本研究隨訪期較短，缺乏術(shù)后5年和10年生存率隨訪結(jié)果，有待于進(jìn)一步研究論證。

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(本文編輯：易玲)

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2016-05-18)