李雪嫣 盧利霞 于曉輝

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獲得性肝腦變性、肝性脊髓病與肝性腦病鑒別診斷分析

李雪嫣 盧利霞 于曉輝

許多慢性肝病在進展過程中可出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，并表現(xiàn)出相似的臨床癥狀，易造成診斷不清、影響患者治療方案的確定以及預后的判斷。慢性肝病最常見的并發(fā)癥就是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如獲得性肝腦變性(AHD)、肝性脊髓病(HM)、肝性腦病(HE)，現(xiàn)就慢性肝病的這三種并發(fā)癥進行鑒別診斷分析。

一、獲得性肝腦變性(AHD)

AHD是因肝功能異常、門體分流術(shù)引起的一種少見的慢性腦功能障礙綜合征，以持續(xù)的、不可逆的椎體外系受累為主要臨床特點。

(一)發(fā)病機制 AHD發(fā)病機制尚不十分明確，根據(jù)近年來的臨床分析和研究，AHD的發(fā)病與錳離子、氨、芳香族氨基酸等物質(zhì)在體內(nèi)代謝異常有關(guān)，多數(shù)學者認為錳離子在腦部沉積可能是引起AHD的重要原因。錳為重金屬元素，是維持人體正常代謝的必需微量元素，對大腦的發(fā)育和發(fā)展具有重要作用，但是研究表明，過量的錳離子可引起大腦神經(jīng)紊亂，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損害結(jié)果[1]。正常情況下機體通過膽汁排泄錳離子，從而使人體內(nèi)錳離子濃度維持在正常水平，慢性肝病時膽汁排泄受阻，錳離子無法正常代謝導致血錳濃度升高，錳離子隨體循環(huán)透過血腦屏障進入大腦，且錳離子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的排泄異常緩慢，以上因素導致錳離子在腦部過量沉積，并引起大腦實質(zhì)彌漫性變性。

(二)病理特征 AHD患者腦部MRI的改變主要表現(xiàn)為T1WI雙側(cè)蒼白球、中腦、垂體前葉等部位出現(xiàn)對稱性高信號，而T2WI無異常信號[2]。但這種T1WI高信號也可出現(xiàn)在基底節(jié)鈣化、長期胃腸外營養(yǎng)、神經(jīng)纖維瘤、糖尿病偏身舞蹈癥等疾病，應(yīng)注意鑒別。

(三)臨床表現(xiàn) AHD主要臨床表現(xiàn)為情感淡漠、嗜睡及認知能力障礙等精神神經(jīng)癥狀和震顫、手足徐動癥、肌陣攣、肌張力障礙、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)等錐體外系綜合征[3]

(四)治療及預后 對于AHD，臨床常用神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)藥物均無明顯療效，因此一旦發(fā)現(xiàn)該病，應(yīng)積極控制肝臟原發(fā)疾病，同時服用錳螯合劑具有一定的治療效果。肝移植可使多數(shù)患者的癥狀獲得較為明顯的改善，但由于本病晚期可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，因而肝移植應(yīng)在早期進行。

二、肝性脊髓病(HM)

HM是由多種急慢性肝臟疾病導致的以脊髓側(cè)索對稱性脫髓鞘為基本病理病變，慢性、進行性雙下肢痙攣性截癱為主要臨床表現(xiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[4]，臨床亦少見。

(一)發(fā)病機制 HM發(fā)病機制亦不十分明確，約80% 的HM患者在癥狀出現(xiàn)前發(fā)生肝性腦病(HE)[5]，并且HM常伴有HE的反復發(fā)作。目前普遍認為HM是由多種機制共同作用引起，一是神經(jīng)毒性物質(zhì)機制，肝病患者對有毒物質(zhì)包括氨、尿素、硫醇等含氮物質(zhì)和銅、錳、鐵等部分重金屬的滅活能力減弱，而且門體及自體分流后大量有毒物質(zhì)未經(jīng)肝臟解毒直接進入循環(huán)系統(tǒng)，從而使這些毒性物質(zhì)在血液中的濃度升高[6]，并透過血腦屏障發(fā)揮毒性作用以及干擾神經(jīng)細胞的能量代謝；二是營養(yǎng)物質(zhì)缺乏機制，肝功能不全、門靜脈高壓及門體分流術(shù)造成機體對脊髓有保護和營養(yǎng)作用的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，特別是B族維生素吸收和利用障礙，導致脊髓脫髓鞘改變；三是血液動力學改變機制，脊髓的血液供應(yīng)是由脊髓前后動脈及其他動脈的脊髓支構(gòu)成的，呈節(jié)段性分布，在某些部位，若兩個來源的血液供應(yīng)不夠充分，容易使脊髓因缺血而受到損傷。另外，長期的門靜脈高壓，致胸腰段椎靜脈叢淤血，同時因肝硬化而發(fā)生動脈低氧血癥，使胸、腰段的脊髓、脊膜發(fā)生慢性缺血缺氧，以至于變性壞死，引起HM[7]。四是免疫損傷機制，病理證實乙型肝炎患者神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有免疫復合物沉積，其來源可能是由于血液中HBV引起的，這些免疫復合物通過激活補體系統(tǒng)最終損害脊髓神經(jīng)[8]。

(二)病理特征 臨床研究和尸檢結(jié)果表明，HM病理特征主要表現(xiàn)為頸段以下、尤其是胸、腰段的脊髓側(cè)索脫髓鞘，亦有文獻稱脊髓后索和脊髓小腦束也有一定的變化[9]。HM發(fā)展到后期病情嚴重時，可伴有軸突損脫失和神經(jīng)纖維顯著減少，代之以神經(jīng)膠質(zhì)細胞填充。皮質(zhì)脊髓側(cè)束自遠端向近端逆行損傷是HM的主要體現(xiàn)，亦可累及腦干和內(nèi)囊，最終進展為不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

(三)臨床表現(xiàn) HM臨床上多數(shù)表現(xiàn)為下肢受累，并且病變表現(xiàn)為對稱性，其早期癥狀包括下肢沉重感、行走困難、步態(tài)不穩(wěn)，最后發(fā)展為下肢痙攣性癱瘓，少數(shù)患者甚至可能四肢癱瘓。HM患者通常伴有肌力下降，肌張力升高，腱反射亢進，陣攣及椎體束征陽性，一般不伴有感覺及括約肌功能障礙，但偶有感覺障礙和大小便失禁。

(四)治療及預后 HM亦無有效的治療措施，且多預后不良。內(nèi)科以綜合治療為主，如降低血氨、使用B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)、限制蛋白質(zhì)攝入等，同時可配合針灸和康復訓練等，但因脊髓損害往往為不可逆性，故療效甚微。因肝移植可從根本上解決肝臟失代償問題，可作為治療HM的有效手段。

三、肝性腦病(HE)

HE指在嚴重肝功能障礙和(或)門體分流術(shù)后引起的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，主要原因為內(nèi)源性或外源性毒性代謝產(chǎn)物直接蓄積體內(nèi)而未經(jīng)過肝臟解毒導致的以全身代謝紊亂，該病是重癥肝病常見的并發(fā)癥及死亡原因[10]。

(一)發(fā)病機制 HE發(fā)病機制十分復雜切不完全明確，通常認為是由于肝功能衰竭而形成門腔靜脈支循環(huán)，使從腸道吸收的某些對神經(jīng)系統(tǒng)有毒副作用的物質(zhì)未經(jīng)過肝臟解毒而直接經(jīng)門腔靜脈支循環(huán)進入體循環(huán)，隨著毒性物質(zhì)在腦部的積累，逐漸影響甚至破壞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，導致神經(jīng)功能紊亂。在眾多解釋HE發(fā)病機制的學說中，氨中毒學說一直保持著中心地位，氨中毒學說認為高氨血癥使腦星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺濃度升高、鈣離子內(nèi)流啟動氧化應(yīng)激、破壞線粒體功能，干擾能量代謝并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，使內(nèi)皮細胞、腦星形膠質(zhì)細胞對水通透性增加，引發(fā)腦水腫，炎癥反應(yīng)反過來又使腦內(nèi)氨濃度升高，增加其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，高氨血癥和炎癥反應(yīng)的協(xié)同作用導致星形膠質(zhì)細胞腫脹而引起腦水腫進而導致HE。

(二)臨床特征 急性肝功能衰竭所導致的HE患者，其腦部通常無明顯的解剖異常，主要是繼發(fā)性腦水腫。慢性HE患者可能出現(xiàn)Alzheimer II型星形細胞，病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至累及小腦和基底部，但這些變化與臨床神經(jīng)精神表現(xiàn)的關(guān)系尚不明確。

(三)臨床表現(xiàn) HE患者輕者僅有輕微的智力減退，重度患者臨床癥狀包括意識混亂、定向力障礙、協(xié)調(diào)能力降低，甚至昏迷。

(四)治療及預后 HE目前仍無特效治療方法，臨床上通常采取降血氨為主的治療措施[11]，同時采取控制基礎(chǔ)疾病、確認并祛除誘因、減少腸源性氨和毒素生成以及吸收、保護肝功能和促進肝細胞再生、介質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡、積極預防并治療并發(fā)癥、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂、預防呼吸道感染、改善肝及腦的供氧狀態(tài)、防止出血、休克等綜合性、多環(huán)節(jié)的治療方案。臨床常用藥物有乳果糖[12]、乳梨醇、新霉素[13]、支鏈氨基酸[14]、益生菌[15]、二甲胺四環(huán)素與地塞米松[16]等。HE通常不伴有明確的神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損害，HE神經(jīng)、精神癥狀待病情好轉(zhuǎn)后，也隨之消失。另外，可采用人工肝支持系統(tǒng)緩解HE癥狀，肝移植可作為HE的最終治療手段。

四、總結(jié)

AHD、HM和HE三種慢性肝病的并發(fā)癥雖然在臨床癥狀上很相似，但其發(fā)病機制和臨床癥狀不盡相同，這對于慢性肝病的臨床治療和判斷慢性肝病的不良預后及其重要，現(xiàn)將三種并發(fā)癥的主要鑒別點列出如下表格：

鑒別要點AHDHMHE主要病因錳離子沉積門體或自體分流術(shù)有關(guān)氨中毒發(fā)病機制錳離子沉積體內(nèi)致腦神經(jīng)不可逆損害神經(jīng)毒性物質(zhì);營養(yǎng)物質(zhì)缺乏;血流動力學改變未經(jīng)肝臟解毒的神經(jīng)毒性物質(zhì)造成腦水腫臨床表現(xiàn)情感淡漠、嗜睡以及震顫、手足徐動癥、肌陣攣、肌張力障礙、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)對稱性的下肢沉重感、行走困難、步態(tài)不穩(wěn),最后發(fā)展為下肢痙攣性癱瘓輕者智力減退,重者意識混亂、定向力障礙、協(xié)調(diào)能力降低,甚至昏迷治療方法控制肝臟原發(fā)疾病;錳螯合劑;肝移植降血氨;B族維生素;肝移植控制基礎(chǔ)疾病;降血氨;肝移植不良預后肝衰竭,死亡;對神經(jīng)系統(tǒng)損害不可逆雙下肢痙攣性截癱;對神經(jīng)系統(tǒng)損害不可逆肝衰竭,死亡;對神經(jīng)系統(tǒng)損害可逆

綜上所述，AHD、HM及HE均為正慢性肝病的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，發(fā)病機制均不十分明確，臨床癥狀相似，都有神經(jīng)、精神癥狀，預后不良，均可通過肝移植治愈或緩解。就發(fā)病率而言，HE發(fā)病高于AHD及HM。AHD發(fā)生在慢性肝病之前，嚴重者有精神異常表現(xiàn)，多就診于神經(jīng)內(nèi)科而確診，診斷主要以MRI檢查為主，治療原發(fā)病可緩解，因其后期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，建議盡早手術(shù)。而HM和HE都是肝硬化的并發(fā)癥，但HM是其少見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為進行性雙下肢痙攣性截癱，常合并肝性腦病，因其本質(zhì)為脊髓脫髓鞘改變，為不可逆損害，肢體癱瘓恢復較差，該病不會加重患者肝病，也不會危及生命，同AHD一樣，手術(shù)越早預后越好。而HE在臨床上常出現(xiàn)意識混亂、定向力障礙等臨床特征，一般無明確的神經(jīng)系統(tǒng)損害，在治療原發(fā)病后神經(jīng)、精神癥狀可完全消失。由此，這三種慢性肝病神經(jīng)及系統(tǒng)并發(fā)癥既有相同之處，又有本質(zhì)上的區(qū)別，臨床上對此類疾病進行嚴格的鑒診斷別分析，有助于評判患者預后、提高患者生活質(zhì)量。

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(本文編輯：張苗)

703350 甘肅 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科

于曉輝，Email：yuxiaohui528@126.com

2016-06-23)