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        血清白細胞介素-37水平與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病及病情進展的相關(guān)性

        2016-11-28 00:45:05孫淑銀王穎翠
        中國老年學雜志 2016年20期
        關(guān)鍵詞:血清

        孫淑銀 王穎翠

        (即墨市人民醫(yī)院風濕免疫科,山東 即墨 266200)

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        血清白細胞介素-37水平與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病及病情進展的相關(guān)性

        孫淑銀 王穎翠1

        (即墨市人民醫(yī)院風濕免疫科,山東 即墨 266200)

        目的 探討血清白細胞介素(IL)-37水平與類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病及病情進展的相關(guān)性。方法 選擇50例RA患者(觀察組)和30例健康者(對照組),觀察或檢測治療前后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)炎活動度評分(DAS28)及血清C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、類風濕因子(RF)和IL-37水平及IL-37 mRNA表達,并與對照組進行分析,分析血清IL-37水平與以上各指標的相關(guān)性。結(jié)果 觀察組治療前的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和DAS28評分均高于對照組(P<0.05),治療后以上臨床指標均顯著改善(P<0.05);觀察組治療前血清中CRP、ESR、RF水平均高于對照組(P<0.05),治療后這3項實驗室指標明顯降低(P<0.05);觀察組治療前血清IL-37水平、IL-37 mRNA表達明顯高于對照組(P<0.05),治療后明顯較治療前降低(P<0.05),且血清IL-37水平與以上臨床指標和實驗室指標呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 血清中IL-37與RA的發(fā)病及病情進展密切相關(guān),其在RA病程進展過程中具有抑制炎癥的作用。

        白細胞介素-37;類風濕關(guān)節(jié)炎

        類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病,主要累及周圍關(guān)節(jié),可伴有關(guān)節(jié)外系統(tǒng)性損害,多數(shù)患者在發(fā)病2年內(nèi)出現(xiàn)不可逆性骨關(guān)節(jié)破壞,導致殘疾,在一定程度上影響患者的生存和生活質(zhì)量。RA的發(fā)病機制至今仍未完全明確,可能與各亞型的CD4+T細胞及其分泌細胞因子紊亂有關(guān)〔2〕。研究發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)滑膜細胞增生及炎癥細胞浸潤是該病的主要病理變化,滑膜內(nèi)異常增生的關(guān)節(jié)滑膜成纖維樣細胞(FLS)可分泌破壞軟骨和骨的白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6等多種炎性因子;又因關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜生成侵襲性血管翳,使滑膜增厚、滲出增加,分泌多種細胞因子,進而破壞軟骨、骨和周圍組織〔3〕。大量研究表明,IL-37在RA患者滑膜襯內(nèi)層細胞高表達,具有抑制促炎癥因子、減輕炎癥反應的功能〔4,5〕。本實驗初步探討IL-37在RA患者中的表達情況及其與病情進展的相關(guān)性。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象 選取2013年10月至2014年5月我院收治的50例RA患者為觀察組。納入標準:所有患者均滿足2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)RA評分標準〔6〕,排除肝腎疾病、嚴重心腦血管疾病、敗血癥、嚴重感染、惡性腫瘤、活動性結(jié)核病或結(jié)核菌素試驗陽性。男42例,女8例,年齡48~86歲,平均(56.25±11.72)歲,病程2~316個月,平均(54.85±61.12)個月。選取同期來我院健康體檢的30例健康者為對照組,男24例,女6例,年齡21~58歲,平均(45.73±11.38)歲,經(jīng)檢查無急、慢性病史、無遺傳家庭史、無腫瘤、無自身免疫性疾病。兩組在性別及年齡比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),具有可比性。實驗征得本院倫理委員會批準且研究對象全部簽署知情同意書。

        1.2 方法

        1.2.1 臨床指標和實驗室指標觀察 患者均給予對癥治療,于治療前、后檢查并記錄關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù),計算關(guān)節(jié)炎活動度評分(DAS28),計算方法〔7〕:DAS28=0.56×關(guān)節(jié)壓痛數(shù)+0.28×關(guān)節(jié)腫脹數(shù)+0.7ln〔紅細胞沉降率(ESR)〕×1.08+0.16;用C反應蛋白(CRP)檢測試劑盒經(jīng)FIA8000免疫定量分析儀(南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司提供)單向免疫擴散法檢測CRP;用自動生化分析儀(日本OLYMPUS AU5400)按乳膠凝集試劑盒(上海捷門生物技術(shù)合作公司)說明書檢測RF;用配套枸櫞酸抗凝管收集全血經(jīng)ESR-30全自動血沉儀(均由上海迅達醫(yī)療食品有限公司提供)檢測ESR。對照組按相同方法記錄或檢測以上指標。

        1.2.2 血清IL-37水平的檢測 分別于治療前、治療后空腹12 h后采集外周靜脈血2 ml,注入預先加了血清分離膠的無菌促凝試管,室溫靜置2 h后3 000 r/min離心20 min,取血清待測。具體操作嚴格按照人血清IL-37 ELISA分析試劑盒(美國R&D公司)說明書進行。同時檢測對照組血清IL37水平,方法同觀察組。

        1.2.3 實時定量PCR檢測IL-37 mRNA表達 分別于治療前、后空腹12 h后采集外周靜脈血2 ml,注入含EDTA的抗凝管中混勻,-80℃保存待測。RT-PCR檢測操作按說明書進行:①提取細胞:取上述外周血樣本,按試劑盒說明書提取全血中單核細胞;②提取總RNA:采用Trizol試劑盒提取總RNA,經(jīng)紫外分光光度計檢測RNA純度及濃度,以A260/A280值1.8~2.0為宜;③逆轉(zhuǎn)錄:按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書操作合成cDNA:RT10×Buffer 2 μl+dNTP 2 μl+MgCl24 μl+引物1 μl+逆轉(zhuǎn)錄酶0.5 μl,補充RNase Free dH2O至體積20 μl,IL-37引物由Primer Premier5.0設(shè)計軟件設(shè)計而成,上游引物:5′-CGGGATCCATGGTTCACACAAGTCCA-3′,下游引物:5′-CCCAAGCTTCTAATCGCTGACCTCACT-3′,196 bp;內(nèi)參甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)依文獻設(shè)計而得〔8〕,上游引物:5′-TGACGTGGACATCCGCAAAC-3′,下游引物:5′-CTGGAAGGTGGACAGCGAGG-3′,204 bp;④PCR擴增:設(shè)置PCR循環(huán)條件:95℃變性10 min、95℃退火15 s、60℃延伸1 min,循環(huán)40個,共重復3次;⑤取10 μl上述PCR產(chǎn)物于2.0%瓊脂糖凝膠進行電泳50 min,用凝膠成像系統(tǒng)SC805拍照條帶的光密度,以GAPDH光密度值作為參考定量標準,以IL-37/GAPDH的比值作為IL-37 mRNA的相對表達量,取平均數(shù)進行統(tǒng)計學處理。

        1.3 統(tǒng)計方法 使用SPSS17.0軟件,計量資料采用t檢驗,相關(guān)性分析用Pearson直線相關(guān)分析。

        2 結(jié) 果

        2.1 兩組臨床指標和實驗室指標比較 治療前患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、DAS28評分均高于對照組(P<0.05),治療后患者以上指標較治療前明顯下降(P<0.05),觀察組治療前血清CRP、ESR、RF明顯高于對照組(P<0.05),治療后以上指標均明顯降低(P<0.05),見表1。

        表1 兩組臨床指標和實驗室指標比較±s)

        與對照組比較:1)P<0.05;與治療前比較:2)P<0.05;下表同

        2.2 血清IL-37水平及IL-37 mRNA表達 觀察組治療前血清中的IL-37水平及IL-37 mRNA表達顯著高于對照組(P<0.05),治療后明顯下降(P<0.05),見表2。

        2.3 血清IL-37水平與類RA發(fā)病及病情進展的相關(guān)性 見表3。觀察組血清IL-37水平與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、DAS28評分及CRP、ESR、RF呈正相關(guān)(P<0.05)。

        表2 兩組IL-37水平及IL-37mRNA表達比較

        表3 觀察組血清中IL-37水平與其他指標的相關(guān)性

        3 討 論

        RA是因炎癥導致肉芽組織與纖維組織增生,多數(shù)為緩慢起病,也可在短時間內(nèi)發(fā)生關(guān)節(jié)腫痛等臨床表現(xiàn);該病主要侵犯手、腕、肩、膝等周圍關(guān)節(jié),引起關(guān)節(jié)腫脹、疼痛,導致患者失去勞動能力甚至殘疾,也可能損害心臟、腎臟、肺臟及血液系統(tǒng)而縮短患者生存時間〔9〕。臨床上RA治療手段包括物理治療、休息、手術(shù)及藥物治療,藥物治療有糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、生物制劑、慢作用抗風濕藥(SAARDs)及中藥等〔10〕。因為RA發(fā)病機制復雜、病程反復、對機體危害大,故在治療上仍然缺乏有效的根治方案〔11〕。越來越多的研究者認為早期診斷和干預RA很有必要〔12〕。目前診斷RA的免疫學指標主要包括CRP、抗環(huán)瓜氨酸肽(anti-CCP)抗體、RF、ESR、抗核周因子等〔13〕,也通過它們來評估病情和療效:①在炎癥發(fā)生過程中急性相反應蛋白(CRP)由于細胞因子等因素的刺激導致其合成增加高達100~1000倍,提示著炎癥和損傷,且其增加幅度與疾病嚴重程度相關(guān),患者在RA活動期CRP持續(xù)升高,緩解期則下降〔14,15〕;②ESR是反映炎癥的敏感指標,在RA患者中若ESR快,則患者關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀就會嚴重,疾病的進展快、預后差,若ESR下降則提示治療有效〔16〕;③RA患者關(guān)節(jié)滑膜充血、水腫甚至軟骨破壞是因為RF與變性的IgG結(jié)合形成免疫復合物在關(guān)節(jié)滑膜等處沉積并誘發(fā)炎癥,多數(shù)觀察組血清中RF增加,且其滴度與病情嚴重程度呈正相關(guān),故可用于判斷病情和治療效果,因其特異性較低,一般與抗-CCP抗體、ESR、CRP等其他指標聯(lián)合檢測〔17〕。IL-37是2000年在腫瘤研究過程中發(fā)現(xiàn)的IL-1家庭的成員,其基因位于人的2號染色體,因具有先天性炎癥免疫抑制劑的作用〔18〕而備受關(guān)注。經(jīng)證實,IL-37分子量最大的異構(gòu)體IL-37b在肝缺血再灌注損傷〔19〕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔20〕、外源性刺激誘導的結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、胰腺炎〔21〕等多種炎癥性疾病中起保護作用。本實驗說明關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、DAS28評分、CRP、ESR、RF可以反映RA的病情變化〔22〕;治療前觀察組血清IL-37水平明顯高于對照組,可能是病理狀態(tài)下觀察組體內(nèi)的TNF等促炎癥細胞因子誘導IL-37的生成〔23,24〕,治療后觀察組IL-37較治療前明顯下降,可能生成的IL-37發(fā)揮抑炎作用控制了炎癥的惡化,而隨著炎癥的好轉(zhuǎn),誘導生成的IL-37也減少。本研究中,經(jīng)Pearman分析,發(fā)現(xiàn)IL-37與RA的病情進展有密切關(guān)系。

        綜上所述,IL-37在RA患者血清中高表達,與RA的病情變化密切相關(guān),隨著炎癥反應嚴重而升高。同時,IL-37可抑制炎癥反應,可作為診斷和治療RA等炎癥疾病的新依據(jù)和新靶點。

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        〔2015-12-30修回〕

        (編輯 李相軍)

        王穎翠(1972-),女,碩士,副主任醫(yī)師,主要從事冠心病心衰方面的研究。

        孫淑銀(1965-),女,主治醫(yī)師,主要從事風濕免疫方面的研究。

        R593.22

        A

        1005-9202(2016)20-5115-03;

        10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.085

        1 山東大學齊魯醫(yī)院青島院區(qū)心血管中心

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