郭文利 陸建菊 黃建棋

(嘉興市第一醫(yī)院乳腺外科，浙江 嘉興 314000)

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高齡乳腺癌患者外周血細胞因子和臨床預后的相關性

郭文利 陸建菊 黃建棋

(嘉興市第一醫(yī)院乳腺外科，浙江 嘉興 314000)

目的 探討高齡乳腺癌患者外周血細胞因子和臨床預后的關聯(lián)性。方法 前瞻性收集高齡(≥65歲)患者50例作為研究組，同時收集50例健康成人作為對照組。觀察兩組研究對象外周血白細胞介素(IL)-2、IL-10、IL-25、IL-27和IL-35水平差異，同時收集乳腺癌患者臨床預后，分析IL-2、IL-10、IL-25、IL-27和IL-35與患者臨床預后的關聯(lián)性。結(jié)果 與對照組比較，研究組IL-2水平顯著降低〔(8.37±2.38) vs (32.48±4.71) ng/ml,P=0.000〕；IL-10顯著升高〔(123.39±23.59) vs (23.40±5.39) ng/ml,P=0.000〕；IL-25顯著降低〔(12.18±4.48) vs (28.39±6.97)ng/L,P=0.000〕；IL-27顯著降低〔(18.39±6.57) vs (32.39±8.29) ng/L,P=0.000〕；IL-35顯著升高〔(216.58±58.39) vs (178.03±56.59)ng/L,P=0.002〕。術后2年，共21例患者術后復發(fā)。與無復發(fā)患者比較，術后復發(fā)患者的IL-2水平顯著降低〔(6.18±1.49) vs (9.96±2.94) ng/ml,P=0.000〕；IL-10顯著升高〔(143.96±34.58) vs (108.49±18.75) ng/ml,P=0.000〕；IL-25顯著降低〔(9.72±3.83) vs (13.96±4.82)ng/L,P=0.015〕；IL-27顯著降低〔(15.74±5.39) vs (20.31±7.12) ng/L,P=0.000〕；IL-35顯著升高〔(239.58±68.58) vs (199.92±49.83)ng/L,P=0.035〕。結(jié)論 高齡乳腺癌患者存在一定程度的免疫抑制，可導致患者臨床預后惡化。

乳腺癌；細胞因子；白細胞介素

乳腺癌嚴重危害了女性生命健康和生活質(zhì)量〔1～3〕。免疫功能低下，容易導致癌變細胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，進而導致癌癥的發(fā)生〔4〕；其次，T細胞亞群和T細胞因子介導的細胞免疫，可以發(fā)揮抗腫瘤細胞作用，進而抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移〔5〕。拉宗〔6〕研究顯示乳腺癌間質(zhì)中CD4+T細胞表達水平顯著降低，而CD8+T細胞水平升高，CD4+/CD8+比值下降，且免疫抑制狀態(tài)越明顯，腫瘤間質(zhì)的血管生成能力越強，表明乳腺癌微量環(huán)境中T細胞處于免疫抑制狀態(tài)且與乳腺癌的發(fā)展有關，為臨床上對乳腺癌患者進行免疫干預提供了依據(jù)。然而，目前相關研究較少，且在老年患者上的研究更為缺乏，因此本文探討高齡乳腺癌患者外周血細胞因子和臨床預后的關聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準:①早中期乳腺癌(TNM分期為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期，術中病理確診)；②年齡≥65歲；③入院時未接受過生物治療、免疫治療、手術和化療等特殊治療；④入院后行手術治療；⑤同意參與本研究。排除標準:①臟器功能不全；②5年合并其他惡性腫瘤；③全身系統(tǒng)性疾?。虎軓桶l(fā)性乳腺癌；⑤研究期間轉(zhuǎn)院；⑥隨訪期間失訪；⑦不能配合完成本研究。自2013年1～7月期間，我院共收治乳腺癌患者97例，67例符合納入標準，其中1例合并慢性腎功能不全，1例合并慢性阻塞性肺疾病，1例2年前因胃癌行“胃大部切除術”，1例合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，3例為復發(fā)性乳腺癌，5例研究期間轉(zhuǎn)院，4例隨訪期間失訪，1例不能配合完成本研究，最終共納入乳腺癌患者50例作為研究組，其中TNM分期Ⅰ期3例，Ⅱ期28例，Ⅲ期19例，無患者合并遠處轉(zhuǎn)移。同時收集50例健康成年人作為對照組。研究組年齡65～82〔平均(74.39±6.23)〕歲，體重指數(shù)(BMI)為(23.54±3.28)kg/m2；對照組年齡65～81〔平均(74.31±6.39)〕歲，BMI為(23.48±3.19)kg/m2。兩組研究對象年齡、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 檢測兩組研究對象外周血細胞因子：白細胞介素(IL)-2、IL-10、IL-25、IL-27和IL-35，比較其水平差異。隨訪乳腺癌患者2年復發(fā)率，分析外周血細胞因子IL-2、IL-10、IL-25、IL-27和IL-35與乳腺癌術后復發(fā)的相關性。

1.3 檢測方法 清晨空腹條件下，抽取患者肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管中，使用離心機3 000 r/min離心，取上層血清，置于-70℃冷柜中保存待檢測。使用ELISA法檢測患者血清中IL-2、IL-10、IL-25、IL-27和IL-35水平，ELISA試劑盒：武漢新啟迪生物有限公司，操作方法按ELISA試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學分析軟件對數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者外周血細胞因子水平差異 與對照組比較，研究組IL-2、IL-25、IL-27水平顯著降低(均P=0.000)；IL-10、IL-35顯著升高(P=0.000,P=0.002)。見表1。

表1 兩組患者外周血細胞因子比較±s,n=50)

2.2 術后2年復發(fā)與外周血細胞因子的相關性 術后2年，共21例患者術后復發(fā)。與無復發(fā)患者比較，術后復發(fā)的患者IL-2、IL-25、IL-27水平顯著降低(P=0.000,P=0.015,P=0.000)；IL-10、IL-35顯著升高(P=0.000,P=0.035)。見表2。

表2 外周血細胞因子與術后復發(fā)的關聯(lián)性±s)

3 討 論

研究顯示Th1細胞介導的細胞免疫在抗腫瘤中發(fā)揮了關鍵作用〔7〕。然而腫瘤患者常常伴有不同程度的免疫抑制〔8〕，研究顯示免疫抑制與癌癥患者臨床預后緊密相關〔9,10〕。乳腺癌一發(fā)病，即是一個全身性疾病，不僅伴隨著局部腫瘤細胞的增生和遠處轉(zhuǎn)移，還同時伴隨著免疫系統(tǒng)的改變。因此，探討乳腺癌患者免疫功能改變，可以為進一步的免疫調(diào)節(jié)提供依據(jù)，具有重要的臨床意義。IL-2、IL-10、IL-25、IL-27和IL-35是人體細胞免疫和體液免疫的重要組成部分〔11～13〕，因此分析其水平變化，可以較好地反映乳腺癌患者免疫水平。本研究結(jié)果顯示老年乳腺癌患者IL-2、IL-25、IL-27水平顯著降低，IL-10、IL-35顯著升高。作為T細胞亞群分泌的細胞因子，IL-2、IL-25和IL-27等具有較好的生物活性，可以通過激活T細胞、B細胞等免疫細胞，誘導免疫細胞聚集，進而可以促進機體細胞免疫和體液免疫，促進免疫對腫瘤細胞的殺傷效應。IL-10和IL-35作為免疫調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)，可以限制免疫系統(tǒng)的過度激活，促進免疫反應由Th1向Th2細胞免疫漂移，其水平升高不利于細胞免疫對腫瘤細胞的殺傷作用。綜上表明，老年乳腺癌患者存在一定程度的免疫抑制。另外，為探討老年乳腺癌患者免疫抑制狀態(tài)對臨床預后的影響，我們同時分析術后2年復發(fā)和不復發(fā)患者外周血細胞因子水平，結(jié)果顯示術后2年復發(fā)的患者入院時免疫抑制水平更為嚴重。表明免疫抑制參與了老年人患者乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程。提高乳腺癌患者免疫反應能力，對改善患者臨床預后或許有重要的臨床意義。崔文璟等〔14〕研究探討microRNA-143在抑制乳腺癌細胞免疫作用中的價值，結(jié)果顯示microRNA-143可以促進補體依賴性的細胞毒性作用，進而接觸患者免疫抑制狀態(tài)。綜上所述，高齡乳腺癌患者存在一定程度的免疫抑制，可導致患者臨床預后惡化。

1 Arveux P,Bertaut A.Epidemiology of breast cancer〔J〕.Rev Prat,2013;63(10):1362-6.

2 Shaukat U,Ismail M,Mehmood N.Epidemiology,major risk factors and genetic predisposition for breast cancer in the Pakistani population〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013；14(10):5625-9.

3 Albrecht CA,Amorim MH,Zandonade E,etal.Breast cancer mortality among patients attending a cancer hospital,Vitoria,ES〔J〕.Rev Bras Epidemiol,2013;16(3):582-91.

4 Koski GK,Koldovsky U,Xu S,etal.A novel dendritic cell-based immunization approach for the induction of durable Th1-polarized anti-HER-2/neu responses in women with early breast cancer〔J〕.J Immunother,2012;35(1):54-65.

5 Krohn M,Listing M,Tjahjono G,etal.Depression,mood,stress,and Th1/Th2 immune balance in primary breast cancer patients undergoing classical massage therapy〔J〕.Support Care Cancer,2011;19(9):1303-11.

6 拉 宗.乳腺癌微環(huán)境中免疫細胞與腫瘤血管新生相關性研究〔D〕.長春:吉林大學,2013.

7 Terhune J,Berk E,Czerniecki BJ.Dendritic cell-induced Th1 and Th17 cell differentiation for cancer therapy〔J〕.Vaccines (Basel),2013;1(4):527-49.

8 Govindaraj C,Scalzo-Inguanti K,Madondo M,etal.Impaired Th1 immunity in ovarian cancer patients is mediated by TNFR2+ Tregs within the tumor microenvironment〔J〕.Clin Immunol,2013;149(1):97-110.

9 Hou N,Zhang X,Zhao L,etal.A novel chronic stress-induced shift in the Th1 to Th2 response promotes colon cancer growth〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2013;439(4):471-6.

10 Amedei A,Niccolai E,Benagiano M,etal.Ex vivo analysis of pancreatic cancer-infiltrating T lymphocytes reveals that ENO-specific Tregs accumulate in tumor tissue and inhibit Th1/Th17 effector cell functions〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2013;62(7):1249-60.

11 Fujimura K,Oyamada A,Iwamoto Y,etal.CD4 T cell-intrinsic IL-2 signaling differentially affects Th1 and Th17 development〔J〕.J Leukoc Biol,2013;94(2):271-9.

12 Su J,Chen T,Ji XY,etal.IL-25 downregulates Th1/Th17 immune response in an IL-10-dependent manner in inflammatory bowel disease〔J〕.Inflamm Bowel Dis,2013;19(4):720-8.

13 Villegas-Mendez A,de Souza JB,Lavelle SW,etal.IL-27 receptor signalling restricts the formation of pathogenic,terminally differentiated Th1 cells during malaria infection by repressing IL-12 dependent signals〔J〕.PLoS Pathog,2013;9(4):e1003293.

14 崔文璟,周 麗,張宏波,等.microRNA-143阻遏乳腺癌細胞免疫抑制的作用及其機制〔J〕.中國生物制品學雜志,2013;26(10):1440-4.

〔2015-03-24修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢園)

郭文利(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺外科研究。

R37.9

A

1005-9202(2016)20-5060-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.057