張紅霞 吳廣勝 王 燕

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，新疆 石河子 832000)

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地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床療效

張紅霞 吳廣勝 王 燕

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，新疆 石河子 832000)

目的 探討去甲基化藥物地西他濱聯(lián)合半量CAG方案與單用CAG方案治療老年急性髓系白血病(AML)的臨床療效及安全性。方法 40例老年AML患者按用藥方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各20例。對(duì)照組單用傳統(tǒng)的CAG方案治療，觀察組采用地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療。觀察兩組治療效果及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組患者1個(gè)療程后完全緩解9例(45%)，9例部分緩解，2例完全無效，總有效率90%，中位無病生存時(shí)間和中位總生存分別為12個(gè)月和19個(gè)月；骨髓抑制15例，肺部感染8例。對(duì)照組治療后完全緩解7例(35%)，部分緩解6例，無效7例，總有效率65%，中位無病生存時(shí)間和中位總生存分別為6個(gè)月和13個(gè)月；骨髓抑制18例，肺部感染12例，腸道感染2例，敗血癥2例，1例死于腦出血，1例死于多臟器衰竭。觀察組的總有效率、生存情況及不良反應(yīng)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療老年AML有較好的治療效果，不增加治療風(fēng)險(xiǎn)。

急性髓系白血??；地西他濱；CAG方案；臨床療效

急性髓系白血病(AML)是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病。與年輕的AML患者相比，老年AML患者化療完全緩解率低、早期死亡率高、長期生存率低、預(yù)后差，缺乏普遍適用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。地西他濱用于老年AML具有一定的療效，對(duì)于伴有高危核型的AML患者具有相同的反應(yīng)率，部分患者可達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，而單用療效有限〔1〕。因此有必要探索地西他濱與傳統(tǒng)化療的聯(lián)合應(yīng)用，在不增加化療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的前提下，發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。本研究對(duì)比觀察傳統(tǒng)CAG方案和地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療老年AML患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2015年6月在我院血液科住院的40例AML患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)確診〔2〕；②年齡>60歲。根據(jù)患者及家屬意愿分為觀察組和對(duì)照組，各20例。兩組患者的年齡、性別等一般資料具有可比性。見表1。

1.2 治療方案 觀察組患者采用地西他濱聯(lián)合半量(CAG)方案：地西他濱 15 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，維持靜點(diǎn)3 h以上，第1～5天；阿柔比星10 mg，靜脈注射，每天1次，第3～6天；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第3～9天；粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg/m2，皮下注射，第0～9天(WBC>20×109/L時(shí)暫停G-CSF治療，若白細(xì)胞回落繼續(xù)使用)。對(duì)照組采用傳統(tǒng)CAG方案：阿柔比星20 mg，靜脈注射，每天1次，第1～4天；阿糖胞苷20 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1～14天；G-CSF 200 μg/m2，皮下注射，第0～14天。兩組均治療2個(gè)療程，觀察效果。

1.3 療效判定 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)〔3〕判定AML的療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)：①CR：白血病癥狀及體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞，骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型單(原單+幼單)≤5%，無Auer小體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常，無髓外浸潤。②PR：臨床癥狀和血常規(guī)有一項(xiàng)未達(dá)CR，骨髓象原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單+幼單)>5%而≤20%。③NR：臨床癥狀、血常規(guī)及骨髓象均未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率(OR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

表1 兩組患者的基本資料(n=20)

1.4 隨訪 所有患者隨訪至2015年11月13日，隨訪時(shí)間為3～28個(gè)月，中位隨訪時(shí)間19個(gè)月，主要通過門診隨訪、電話隨訪，部分隨訪資料來源于住院病歷。生存期按確診至死亡時(shí)間或者確診至2015年11月13日計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組患者1個(gè)療程后CR 9例，PR 9例，NR 2例，臨床總有效18例(90.0%)；其中7例復(fù)雜核型患者治療后3例達(dá)CR，9例CR中包括了3例高危者；NR者，1例為中間染色體核型，1例為復(fù)雜染色體核型。對(duì)照組患者1個(gè)療程后，CR 7例，PR 6例，NR 7例，臨床總有效13例(65.0%)；其中6例復(fù)雜核型患者治療后1例達(dá)CR，2例達(dá)PR，3例無效；7例CR中包括了1例高危者；NR者中2例為中間染色體核型，1例為良好染色體核型。提示治療有效率與預(yù)后分層直接相關(guān)。觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。骨髓增生異常綜合征(MDS)相關(guān)者、甲基化基因突變者應(yīng)用地西他濱聯(lián)合化療2個(gè)療程后的CR及總有效率均顯著高于非MDS相關(guān)者(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較(n)

2.2 生存情況分析 觀察組無病生存時(shí)間0～27個(gè)月，總生存時(shí)間3～28個(gè)月，中位無病生存時(shí)間和中位總生存分別為12個(gè)月和19個(gè)月。對(duì)照組無病生存時(shí)間0～18個(gè)月，總生存時(shí)間3～31個(gè)月，中位無病生存時(shí)間和中位總生存分別為6個(gè)月和13個(gè)月，觀察組中位無病生存時(shí)間和中位總生存均顯著長與對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞缺乏、肺部感染、發(fā)熱、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害。觀察組出現(xiàn)骨髓抑制15例、合并肺部感染8例，骨髓抑制持續(xù)中位時(shí)間為10(8～28)d，高峰多出現(xiàn)在治療后7～14 d；對(duì)照組出現(xiàn)骨髓抑制18例、合并肺部感染12例、腸道感染2例、敗血癥2例，骨髓抑制持續(xù)中位時(shí)間為18(7～31)d，高峰多出現(xiàn)在治療后5～14 d，對(duì)照組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于治療組(P<0.05)。

3 討 論

AML是老年人最常見的急性白血病類型，臨床發(fā)病率隨年齡增加而上升。老年AML多存在預(yù)后不良因素，臟器功能減退，部分患者合并慢性疾病，因此療效較差。研究顯示老年患者3年的生存率只有9%～10%。傳統(tǒng)的CAG方案治療老年AML患者取得了較好的效果，但安全性及治療早期相關(guān)死亡率仍未獲得滿意的效果，迫切需要探索療效確切且耐受性好的適合于老年AML患者的化療方案。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，染色體缺失與異常DAN甲基化共同引起抑癌基因的沉默，基因高甲基化是AML患者致病及預(yù)后不良的因素之一〔4，5〕。近年來，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)和歐洲白血病網(wǎng)推薦對(duì)老年AML使用去甲基化藥物治療。目前去甲基化藥物主要以地西他濱和阿扎胞苷為代表，作用機(jī)制為高劑量的細(xì)胞毒性作用和低劑量的誘導(dǎo)DNA去甲基化，在誘導(dǎo)去甲基化作用上，地西他濱經(jīng)磷酸化結(jié)合DNA后能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DMMT)共價(jià)結(jié)合，并抑制其活性，使甲基不能轉(zhuǎn)移到胞嘧啶上，隨著細(xì)胞的分裂逐漸降低DNA甲基化，避免細(xì)胞的單克隆無限增殖，使細(xì)胞恢復(fù)正常終末分化，衰老凋亡、地西他濱廣泛用于AML、MDS等的治療，取得一定成效〔6〕。Kantarjian等〔7〕報(bào)道單用地西他濱治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，治療時(shí)不同劑量地西他濱其CR率不同，其中20 mg·m-2·d-1靜脈輸注(1 h以上)，5 d為1個(gè)療程，可最大限度地誘導(dǎo)去甲基化，獲得最高CR，毒副作用也相對(duì)較小。Fang等〔8〕對(duì)15例AML患者單獨(dú)使用地西他濱治療，具體方案地西他濱每日20 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間>1 h，第1～5天，觀察發(fā)現(xiàn)復(fù)雜染色體核型異常、復(fù)發(fā)難治性AML患者均可提高治療有效率，從地西他濱治療中獲益。

本研究20例患者經(jīng)地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，CR率較傳統(tǒng)方案高。尤其對(duì)于MDS轉(zhuǎn)化的白血病、不良核型、甲基化基因突變陽性的患者有更高的緩解率，并能延長患者總生存期?；颊叩哪褪苄暂^好，各年齡階段患者均可以承受，地西他濱聯(lián)合半量CAG方案主要毒副作用為Ⅲ°～Ⅳ°的骨髓抑制，80%的感染性發(fā)熱，中性粒細(xì)胞(ANC)、血小板(BPC)恢復(fù)時(shí)間分別為25、16 d，血細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間較常規(guī)誘導(dǎo)治療方案較快，無感染性死亡病例，非血液學(xué)不良反應(yīng)不明顯，所有患者未發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。說明地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療老年AML安全有效。

1 Buckley SA，Walter RB.Antigen-specific immunotherapies for acute myeloid leukemia〔J〕.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2015；2015(1)：584-95.

2 O' Donnell MR，Abboud CN，Altman JK，etal.The NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines TM)acute myeloid leukemia〔EB/OL〕.(2012-5-25).

3 張之南，申 悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)〔M〕.第3版.北京：科學(xué)出版社，2007：106.

4 Shaikh MS，Adil SN，Shaikh MU，etal.Frequency of chromosomal abnormalities in Pakistani adults with acute lymphoblastic leukemia〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(21)：9495-8.

5 田 慧.甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療急性髓系白血病的研究進(jìn)展〔J〕.國際輸血及血液學(xué)雜志，2012；35(3)：215-8.

6 周 冰，馬梁明，梁立新.地西他濱在惡性血液腫瘤治療中的應(yīng)用〔J〕.腫瘤研究與臨床，2013；25(2)：136-8.

7 Kantarjian HM，Thomas XG，Dmozynska A，etal.Multicenter，randomized，open-label，phase Ⅲ trial of decitabine versus patient choice，with physician advice，of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia〔J〕.J Clin Oncol，2012；30(21)：2670-7.

8 Fang BZ，He GS，Wu DP，etal.Clinical observation of decitabine treatment for patients with acute myeloid leukemia〔J〕.Tumor，2011；31(11)：1022-5.

〔2015-12-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

吳廣勝(1980-)，男，碩士，教授，主任醫(yī)師，主要從事血液病方面的研究。

張紅霞(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事血液病方面的研究。

R55

A

1005-9202(2016)20-5058-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.056