朱 磊，路瑛麗，馮連世,1，張 輝

microRNA調(diào)節(jié)脂代謝的研究進(jìn)展

朱 磊1,2，路瑛麗2，馮連世2,1，張 輝3

microRNA(微小RNA，miRNA)是一類(lèi)具有調(diào)控功能的非蛋白編碼RNA，它大約由22～25個(gè)核苷酸構(gòu)成，是進(jìn)化上高度保守的核苷酸序列。miRNAs參與了脂肪細(xì)胞分化、脂代謝等多種生物過(guò)程調(diào)控，其自身也受到轉(zhuǎn)錄因子、脂肪細(xì)胞因子和環(huán)境因子等調(diào)控，這些復(fù)雜的相互作用關(guān)系構(gòu)成了miRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。近期研究表明，miR-27、miR-122、miR-370、miR-33、miR-143可以通過(guò)對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，影響脂代謝相關(guān)蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體脂代謝能力。相關(guān)調(diào)控機(jī)制包括膽固醇、三酰甘油和HDL的合成，膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，脂代謝相關(guān)酶的活性、脂肪酸合成與氧化等。為了促進(jìn)miRNA在脂質(zhì)代謝紊亂方面的相關(guān)研究，綜述了miR-27、miR-122、miR-370、miR-33、miR-143的作用機(jī)制、對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)以及低氧、運(yùn)動(dòng)對(duì)于脂代謝相關(guān)miRNA表達(dá)的影響，以期為肥胖機(jī)體低氧訓(xùn)練減重降脂及其脂代謝紊亂引起的相關(guān)疾病的治療與干預(yù)提供理論依據(jù)。

miRNA；脂代謝；低氧；運(yùn)動(dòng)

超重和肥胖已成為全球性問(wèn)題，如何通過(guò)安全有效的手段調(diào)控脂代謝水平和控制體重是人們不斷研究的熱點(diǎn)。近期研究成果表明：miR-27、miR-122[39,50]、miR-370、miR-33、miR-143等miRNA可以在靶基因轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控機(jī)體脂代謝能力[63]。本文通過(guò)綜述與脂代謝相關(guān)的miRNA功能、對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)、作用機(jī)制及其低氧、運(yùn)動(dòng)對(duì)miRNA調(diào)控脂代謝能力的影響，探討miR-27、miR-122、miR-370等miRNA與脂代謝的關(guān)系，以及低氧、運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體脂代謝水平的影響，以期促進(jìn)miRNA在脂質(zhì)代謝紊亂方面的研究。

1 miRNA及脂代謝相關(guān)miRNA概述

1993年，Lee等[45]在秀麗新小桿線(xiàn)蟲(chóng)(Caenorhabditis elegan)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了lin-4基因，它具有時(shí)序調(diào)控胚胎后期發(fā)育的功能?；騦in-4是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)miRNA，隨著科研工作的深入，越來(lái)越多的miRNA在動(dòng)植物體內(nèi)及其病毒中被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。miRNA的長(zhǎng)度約為22～25個(gè)核苷酸，它是在基因間隔區(qū)、內(nèi)含子、編碼蛋白的外顯子區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的一類(lèi)具有調(diào)控功能的、內(nèi)源性的非蛋白編碼RNA，miRNA是進(jìn)化上具備高度保守性的核苷酸序列[59]。它可以不完全互補(bǔ)結(jié)合自身靶基因mRNA 3’非編碼區(qū)，促使mRNA降解或者翻譯抑制，從而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達(dá)水平，并最終影響蛋白質(zhì)的合成[60,67]。miRNA是基因表達(dá)的重要調(diào)控因子[61]，一種miRNA具有若干個(gè)靶基因，而某個(gè)基因也會(huì)同時(shí)受到多個(gè)miRNA的調(diào)控。miRNA在生物體內(nèi)構(gòu)成一個(gè)極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生以及脂代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[66]，尤其是miRNA調(diào)控脂代謝成為近年的科研熱點(diǎn)。脂類(lèi)代謝有關(guān)的miRNA種類(lèi)較多，目前研究集中于miR-27、miR-122、miR-370、miR-33、miR-143，其調(diào)控方式主要是通過(guò)影響與脂類(lèi)合成、運(yùn)輸和氧化有關(guān)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝能力。和體內(nèi)大多數(shù)調(diào)控機(jī)制一樣，miRNA對(duì)于脂代謝的調(diào)控也是一個(gè)系統(tǒng)復(fù)雜的體系，多種miRNA的靶基因既能獨(dú)立起到調(diào)控作用，又存在重疊且相互影響。例如，miR-370除了可以影響自己靶基因的表達(dá)以外，還可以通過(guò)調(diào)控miR-122影響下游基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂代謝過(guò)程。研究表明：與脂代謝調(diào)控密切相關(guān)的miR-27主要參與脂質(zhì)合成以及運(yùn)輸過(guò)程，miR-122主要在脂質(zhì)合成以及氧化利用過(guò)程中起到調(diào)節(jié)作用，miR-370和miR-33主要影響膽固醇合成和脂肪β氧化，miR-143則通過(guò)影響脂肪分化和脂質(zhì)合成來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝水平。

1.1 miR-27概述

Mourelatos等人[51]于2002年首先從HeLa細(xì)胞中檢測(cè)到miR-27，它包含miR-27a和miR-27b兩個(gè)亞型，miR-27b是第9號(hào)染色體開(kāi)放閱讀框3(C9orf3)基因的內(nèi)含子型，miR-27a則是非蛋白質(zhì)編碼miRNA[9]。雖然科研人員較早就檢測(cè)到miR-27的存在，但是對(duì)于它的功能及其靶基因的研究成果相對(duì)并不太多。對(duì)miR-27靶基因的研究主要集中在PPARγ和C/EBPα。研究顯示：miR-27在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控Runx1基因的表達(dá)，進(jìn)而加快原始粒細(xì)胞分化成粒細(xì)胞的速度[17]；它同時(shí)會(huì)調(diào)節(jié)Pax3基因及其蛋白的表達(dá)量，進(jìn)而影響肌肉干細(xì)胞的行為[48]。此外，miR-27還具備調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P4501B1基因及其下游蛋白表達(dá)的功能[69]。有研究提示：過(guò)表達(dá)miR-27可以顯著減少脂肪細(xì)胞生成，但是肌漿蛋白分化能力并沒(méi)有顯著性變化[64]。

1.2 miR-122概述

miR-122僅在成年人的肝臟細(xì)胞中呈現(xiàn)出高表達(dá)的特性，它也是較早被報(bào)道的miRNA之一，因?yàn)楹罄m(xù)研究開(kāi)展較多，目前對(duì)其功能及其靶基因的相關(guān)研究成果也較為詳盡和系統(tǒng)。每個(gè)成年人的肝臟細(xì)胞含有50 000個(gè)miR-122的拷貝，大概占到成年人肝組織總miRNA含量的70%。miR-122最早由Lagos-Quintana等[43]從小鼠的肝臟中發(fā)現(xiàn)，有miR-122a和miR-122b兩種亞型[10]。miR-122是由hcr基因轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)錄生成，該基因轉(zhuǎn)錄本位于人類(lèi)第18號(hào)染色體上，包含2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子，其5′端有一個(gè)含有miRNA前體的開(kāi)放閱讀框架，經(jīng)過(guò)細(xì)胞核內(nèi)的Drosha酶剪切，形成了含有66個(gè)核苷酸序列且具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的miRNA前體，此后通過(guò)核孔運(yùn)輸至細(xì)胞質(zhì)中，再次被Dicer酶剪切，形成了含有22個(gè)核苷酸的miR-122[32]。目前研究顯示，miR-122的靶基因主要有AMPK、PMVK、CYP7A1、PPARβ、HMGCS1、CAT1、HMGCR、DHCR7。抑制miR-122表達(dá)后，肝臟的功能受到影響，膽固醇的合成效率降低，提示，miR-122是調(diào)節(jié)脂代謝的關(guān)鍵miRNA，對(duì)于保障肝臟功能起到重要作用[7]。

1.3 miR-370概述

miR-370在哺乳動(dòng)物中的保守性高達(dá)100%，它位于人類(lèi)14號(hào)染色體q臂DLK1/DIO3印記基因區(qū)，含有21個(gè)核苷酸，主要作用于肝組織，對(duì)于維持肝細(xì)胞正常功能具有重要意義。目前大多數(shù)研究重點(diǎn)放在miR-370調(diào)控脂代謝水平上。miR-370對(duì)于脂代謝的影響與miR-122類(lèi)似，但是miR-370 更像是miR-122的上游影響因子，因?yàn)閙iR-370是通過(guò)修飾miR-122間接調(diào)控脂代謝相關(guān)基因表達(dá)，從而影響脂代謝水平。miR-370的靶基因主要包括miR-122、MCPT、CPT1α、DGAT2、SREBP-1、FAS、ACC1和OLR1，miR-370通過(guò)影響這些靶基因的表達(dá)來(lái)影響脂代謝過(guò)程，其主要作用機(jī)制是調(diào)控膽固醇合成和脂肪β氧化。

1.4 miR-33概述

人類(lèi)miR-33具有高度保守性，它包含2個(gè)亞型：miR-33a和miR-33b，兩者分別由22號(hào)染色體上的SREBP2和17號(hào)染色體上的SREBP1編碼，而小鼠體內(nèi)的miR-33僅有一種類(lèi)型，其結(jié)構(gòu)相當(dāng)于人的miR-33a[49]。miR-33主要功用是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量來(lái)維持肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡，保障肝細(xì)胞正常發(fā)育和功能。miR-33的靶基因主要包括ABCA1、NPC1、CPT1A、HADHB、CROT、IRS2、SIRT6、AMPKA1，其調(diào)節(jié)脂代謝的主要作用機(jī)制是影響膽固醇的合成與外流、脂肪酸β氧化、脂質(zhì)和能量代謝。

1.5 miR-143概述

miR-143位于人類(lèi)5號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，具有高度保守性。早在2004年，Esau等[16]發(fā)現(xiàn)miR-143與脂代謝密切相關(guān)，它是最早被發(fā)現(xiàn)的與脂肪分化相關(guān)的miRNA。miR-143的靶基因主要包含PPARγ、ERK5/BMK1和AP2，其調(diào)控脂代謝的作用機(jī)制主要是通過(guò)ERK5/BMK1途徑促進(jìn)成脂分化和胰島素抵抗。

2 miRNA對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)

2.1 miR-27對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)

miR-27是迄今為止發(fā)現(xiàn)的和人類(lèi)脂肪細(xì)胞分化相關(guān)性最強(qiáng)的miRNA之一。Kasey C[71]利用基因芯片篩選了肝臟中大約150種miRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是人類(lèi)還是鼠類(lèi)，miRNA-27b都是最高效的脂質(zhì)代謝調(diào)控因子。miR-27a和miR-27b能夠負(fù)調(diào)控細(xì)胞中脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平，如RXRα、PPARγ、CD36、AR、FABP4、FAS、SREBP-1c、GLUT4等[40]。Nishi等[53]認(rèn)為，miR-27a能夠減少甲狀腺激素受體β1的表達(dá)水平；miR-27b能夠抑制SREBP-1c基因及其下游蛋白的表達(dá)水平，兩種亞型同時(shí)作用導(dǎo)致了血液中TC、TG降低[14]。miR-27a和miR-27b都能負(fù)調(diào)控作用于脂蛋白酯酶基因，影響其表達(dá)水平，即激活miR-27會(huì)導(dǎo)致LPL含量降低，減少TG的集聚和脂肪細(xì)胞生成。Wang等[72]研究也發(fā)現(xiàn)，miR-27a能夠促進(jìn)血漿中甘油三酯分解。此外，與瘦小鼠比較，miR-27在肥胖小鼠成熟的脂肪細(xì)胞中低表達(dá)[40]，下調(diào)miR-27表達(dá)會(huì)增加肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚[31]，ob/ob小鼠脂肪miR-27含量顯著高于正常組。miR-27的靶基因PPARγ有調(diào)控肝X受體(liver X receptor α,LXRα)的功能，而LXRα可以影響ABCA1、ABCG1和SR-B1基因的表達(dá)，Chen等[9]認(rèn)為，miR-27能抑制性調(diào)節(jié)PPARγ-LXRα-ABCA1轉(zhuǎn)錄級(jí)聯(lián)通路。

2.2 miR-122對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)

miR-122是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝的miRNA[18],干預(yù)miR-122表達(dá)會(huì)導(dǎo)致膽固醇和脂肪酸合成水平改變,對(duì)維持正常脂代謝具有重要調(diào)節(jié)作用。Esau等[15]利用ASO抑制小鼠miR-122的表達(dá),使得血液中TC和TG含量降低，多種調(diào)控脂肪酸合成的基因表達(dá)量下降，膽固醇和脂肪酸的合成速率降低。此外，降低miR-122表達(dá)量會(huì)導(dǎo)致中央代謝傳感器AMPK的作用增強(qiáng)，進(jìn)而降低膽固醇和脂肪酸代謝相關(guān)酶的活性。研究還發(fā)現(xiàn)，調(diào)低肥胖小鼠miR-122的表達(dá)水平會(huì)引起膽固醇含量下降；miR-122被抑制后會(huì)降低脂肪酸合成基因的表達(dá)，結(jié)果肝組織脂肪變性明顯好轉(zhuǎn)。Elmén等[13]也發(fā)現(xiàn)，miR-122拮抗劑可降低血液、肝臟中膽固醇、低密度脂蛋白表達(dá)水平，并降低肝臟中脂肪堆積。Tsai等[68]利用轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì) miR-122展開(kāi)相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)miR-122轉(zhuǎn)基因小鼠的血清TG、TC、VLDL均出現(xiàn)顯著下降，組織學(xué)檢查顯示肝臟中有大量脂類(lèi)聚集。大量研究表明，miR-122是肝組織膽固醇和脂代謝主要調(diào)節(jié)miRNA。

2.2.1 miR-122 調(diào)節(jié)膽固醇代謝

最早研究發(fā)現(xiàn)，反義抑制miR-122可以通過(guò)調(diào)控靶基因表達(dá)量的途徑來(lái)影響膽固醇代謝，進(jìn)而使血清膽固醇合成減少[28]。Song等[62]研究認(rèn)為，miR-122調(diào)控PPAR抑制CYP7A1基因的表達(dá)，減緩了膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，并最終導(dǎo)致血漿膽固醇含量升高。Hildebrandt Eriksen等[26]利用鎖核酸(LNA) 抑制非洲綠猴miR-122的表達(dá)，結(jié)果引起血清中TC、HDL、LDL、ApoA1及ApoB含量下降。也有研究呈現(xiàn)出不同的結(jié)果，Lanford 等[44]抑制miR-122表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)基因的表達(dá)和膽固醇代謝具有延遲效應(yīng)，并不會(huì)出現(xiàn)血漿膽固醇持續(xù)降低的現(xiàn)象。Krǜtzfeldt等[41]使用“antagomirs”調(diào)低小鼠組織中miR-122的表達(dá)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿中膽固醇含量出現(xiàn)顯著性下降。因此，無(wú)論是人類(lèi)還是鼠類(lèi)，miR-122都可以通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇的合成與輸出途徑在肝臟代謝中發(fā)揮重要作用。

2.2.2 miR-122 調(diào)節(jié)脂肪酸代謝

Esau等[15]研究結(jié)果提示，miR-122可以調(diào)控其靶基因表達(dá)水平，進(jìn)而影響機(jī)體脂代謝過(guò)程；減少miR-122的表達(dá)水平會(huì)提高機(jī)體氧化脂肪酸的能力，同時(shí)導(dǎo)致脂肪合成速度降低。與此相似，Elmén等[13]通過(guò)給非洲綠猴靜脈注射鎖核酸修飾的寡聚核苷酸的方法抑制miR-122 的表達(dá)，結(jié)果綠猴血漿中TG濃度出現(xiàn)劑量依賴(lài)性降低。抑制飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中miR-122的表達(dá)，會(huì)引起血漿中TC含量下降，顯著性降低了脂肪生產(chǎn)基因的表達(dá)水平，有效改善了肝臟脂肪變性[54]。反義抑制miR-122能夠降低脂肪酸合成效率，提高PMVK的活性，且脂肪酸β氧化能力增強(qiáng)。Gatfield等[22]分析研究認(rèn)為，miR-122能夠直接作用于PPARβ/δ基因，敲除miR-122會(huì)顯著增加PPARβ/δ基因水平，影響PPARβ/δ下游蛋白表達(dá)，造成血液不飽和脂肪酸濃度降低。Girard等[24]發(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)出現(xiàn)血脂異常的大鼠肝臟miR-122及其靶基因PPARβ、FAS、CPT1α和ABCA1均上調(diào)。

2.3 miR-370對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)

Iliopoulos等[29]利用HepG2細(xì)胞對(duì)miR-370和miR-122的作用展開(kāi)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，miR-370可以上調(diào)miR-122的表達(dá)，導(dǎo)致TG在肝組織富集，而且脂肪酸的合成也受到影響。Benatti RO等[6]高脂飼料喂養(yǎng)孕鼠，在研究28天幼崽時(shí)發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)孕鼠組肝組織中miR-370水平顯著高于普通飲食組(P<0.05)，AGPAT1和TAG也相應(yīng)出現(xiàn)顯著性增加(P<0.05)，從而導(dǎo)致脂代謝速率發(fā)生變化；高脂喂養(yǎng)孕鼠組的后代內(nèi)臟脂肪也顯著性增加(P<0.05)。Gao等[21]研究高脂血病患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組的正常人群相比，高脂血病患者血漿中miR-370和miR-122的水平均顯著性增加，而且無(wú)論是高脂血患者還是正常人群，血漿中miR-370和miR-122表達(dá)量都與TC、TG和LDL-C水平呈正相關(guān)。

2.4 miR-33對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)

國(guó)外學(xué)者研究表明，抑制miR-33的表達(dá)，血漿中HDL含量顯著性增加(P<0.05)，機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化程度相應(yīng)減弱[23,52]。Rayner等[57]用高脂飼料喂養(yǎng)敲除miR-33的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細(xì)胞內(nèi)ABCA1的表達(dá)量顯著性升高，HDL的含量也呈現(xiàn)出同樣的變化趨勢(shì)，而且脂質(zhì)含量出現(xiàn)顯著性下降。無(wú)論是人還是鼠，miR-33都會(huì)調(diào)低靶基因ABCA1H、ABCG1的含量，降低肝細(xì)胞合成HDL速率，減緩膽固醇外流。在鼠的巨噬細(xì)胞內(nèi)，miR-33通過(guò)調(diào)控靶基因ABCG1減少膽固醇外流形成初期的HDL[58]。

2.5 miR-143對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)

Esau等[16]認(rèn)為，過(guò)表達(dá)miR-143可以促進(jìn)TG的集聚；而抑制miR-143可以減少脂肪細(xì)胞分化中TG的聚積，而且具有濃度依賴(lài)性。提示，肥胖小鼠肝臟中高表達(dá)的miR-143可能與肝細(xì)胞脂質(zhì)聚集及脂肪肝的形成有關(guān)。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-143在肥胖動(dòng)物成熟脂肪細(xì)胞中的表達(dá)水平反而下調(diào)[55]。Jordan等[35]調(diào)高小鼠miR-143的表達(dá)量后，阻礙了肝組織內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，這不僅影響了脂肪前體的合成，還減弱了脂肪β氧化能力，促進(jìn)了肝組織TG合成。

3 miRNA調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

總體來(lái)說(shuō)，miRNA通過(guò)調(diào)控與脂類(lèi)合成、運(yùn)輸和氧化有關(guān)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝能力。研究表明，miR-27主要調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成和運(yùn)輸；miR-122主要干預(yù)脂質(zhì)合成和氧化；miR-370和miR-33主要影響膽固醇合成和脂肪β氧化；miR-143則通過(guò)ERK5/BMK1途徑促進(jìn)成脂肪細(xì)胞分化。

3.1 miR-27調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

miR-27主要作用部位是脂肪，通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的形成和脂肪分化進(jìn)行脂代謝調(diào)控。細(xì)胞培養(yǎng)和在體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-27b通過(guò)PPAR、GPAM和ANGPTL3調(diào)節(jié)脂代謝。Karbiener等[38]研究表明，miR-27具有負(fù)向調(diào)節(jié)脂肪生長(zhǎng)的功能，過(guò)度表達(dá)miR-27通過(guò)抑制PPARγ和C/EBPα的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪的生成和分化。Lin等[46]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠脂肪分化過(guò)程中，miR-27被下調(diào)；如果過(guò)表達(dá)miR-27，會(huì)抑制兩種脂肪生成蛋白(PPARγ，C/EBPα)的表達(dá)，最終導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的形成效率下降。其形成機(jī)制可能是當(dāng)miR-27過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)影響到PPARγ基因和蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制了脂肪細(xì)胞形成。

3.2 miR-122調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

miR-122主要作用部位是肝臟，通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-122的靶基因主要包括PMVK、AMPK、PPARβ/δ、CYP7A1、CAT1、HMGCS1、DHCR7、HMGCR。miR-122的作用機(jī)制主要是通過(guò)影響膽固醇合成與轉(zhuǎn)化、脂肪酸β氧化途徑調(diào)控脂代謝。相關(guān)研究表明，miR-122對(duì)其靶基因具有正反雙向調(diào)控效應(yīng)，但是以負(fù)調(diào)控作用為主，伴隨著靶標(biāo)和結(jié)合的位置不同，其作用方式也出現(xiàn)不同。ASO能夠影響miR-122的表達(dá)，其進(jìn)入Huh-7細(xì)胞后使得miR-122表達(dá)沉默，致使miR-122多種靶基因的表達(dá)水平增加，特別是一些在正常肝組織中被抑制表達(dá)的基因也呈現(xiàn)出表達(dá)水平增加的現(xiàn)象，這充分表明miR-122通過(guò)負(fù)調(diào)控模式影響其靶基因的表達(dá)水平。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-122能夠與CAT-1基因mRNA的3’端互補(bǔ)結(jié)合并抑制其表達(dá)，提示，miR-122可能是利用調(diào)節(jié)CAT-1基因表達(dá)水平的方法來(lái)干預(yù)肝組織的生長(zhǎng)發(fā)育。此外，miR-122還具有正調(diào)控作用，miR-122能夠與丙型肝炎病毒RNA的5’-UTR互補(bǔ)結(jié)合，減少產(chǎn)生丙型肝炎病毒RNA的數(shù)量，進(jìn)而降低病毒RNA的復(fù)制和翻譯水平[34]。Jopling等[33]研究結(jié)果表明，HCV的5’-UTR區(qū)包含有二個(gè)位點(diǎn)可以與miR-122匹配，相距大約有14個(gè)高度保守nt。這兩個(gè)臨近位點(diǎn)可以同時(shí)和miR-122結(jié)合，共同調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)。

3.3 miR-370調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

miR-370主要作用部位是肝組織，目前研究重點(diǎn)在于其對(duì)腫瘤和脂代謝的調(diào)控影響。miR-370調(diào)控肝細(xì)胞脂代謝的主要作用機(jī)制是影響膽固醇合成和脂肪β氧化。因?yàn)閙iR-370和miR-122調(diào)節(jié)脂代謝的作用方式極其相似，所以人們對(duì)于miR-370的研究總是與miR-122聯(lián)系在一起。Iliopoulos等[29]利用HepG2細(xì)胞對(duì)miR-370和miR-122的作用分別展開(kāi)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者都可以通過(guò)調(diào)控SREBP-1c、DGAT2調(diào)節(jié)FAS、ACC1的表達(dá)，結(jié)果導(dǎo)致TG在肝組織富集，而且脂肪酸的合成也受到影響，這表明很有可能miR-370和miR-122作用機(jī)制相同。但是Iliopoulos等的另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)抑制miR-122表達(dá)后，miR-370對(duì)于脂代謝相關(guān)基因的調(diào)控能力降低，這表明miR-370是miR-122上游調(diào)控因子，miR-370通過(guò)miR-122間接影響脂代謝效率。此外，Iliopoulos等認(rèn)為，miR-370除了干預(yù)miR-122影響脂代謝以外，也能直接作用于靶基因CPT1α，通過(guò)下調(diào)CPT1α基因的表達(dá)量來(lái)降低脂肪β氧化的效率。Wang X等[73]研究表明，miR-370也可以通過(guò)調(diào)控靶基因OLR1影響低密度脂蛋白的降解。

3.4 miR-33調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

miR-33在大多數(shù)組織中都可以廣泛表達(dá)，其中，腦和肝臟中表達(dá)量最多，其調(diào)節(jié)脂代謝的主要作用機(jī)制是影響膽固醇合成和脂肪β氧化。miR-33與靶基因ABCA1的3’UTR結(jié)合后抑制其表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控HDL的合成及其膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，起到調(diào)節(jié)脂代謝的作用。Najafi-Shoushtari等[52]利用siRNA抑制miR-33表達(dá)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是人還是小鼠，細(xì)胞內(nèi)ABCA1表達(dá)量均顯著性升高；當(dāng)他們調(diào)高miR-33含量時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中ABCA1表達(dá)量顯著下降。Horie等[27]發(fā)現(xiàn)，miR-33缺陷型小鼠肝細(xì)胞內(nèi)的ABCA1蛋白和HDL顯著升高。也有研究者[30]認(rèn)為，膽固醇也可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)體miR-33的表達(dá)。慢病毒調(diào)高miR-33會(huì)抑制肝細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)，導(dǎo)致血漿中HDL含量降低；相反，阻遏miR-33表達(dá)致使肝組織ABCA1增加，血漿中HDL含量也相應(yīng)增加。因此，miR-33既可以調(diào)節(jié)肝臟中HDL生成，也可以調(diào)控膽固醇的外流[58]。Rayner等[57]通過(guò)Ldlr-/-小鼠評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-33經(jīng)過(guò)4周的抑制處理，大鼠血漿中HDL含量升高，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、肝臟及其代謝物的能力增強(qiáng)，同時(shí)血小板體積和脂質(zhì)含量減小。Rayner等[56]將非洲綠猴作為研究對(duì)象也得到相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，調(diào)低miR-33表達(dá)后，肝細(xì)胞中ABCA1含量增加，血漿HDL含量升高，而VLDL含量下降。在更早期，Gotto[19]對(duì)于非洲綠猴的研究中也發(fā)現(xiàn)阻遏miR-33后，參與脂肪酸氧化的CROT、CPT1α等基因含量上升，而SREBP1、FASN、ACLY等與脂肪酸合成相關(guān)的基因表達(dá)量出現(xiàn)下降，導(dǎo)致血漿VLDL、TG含量降低(P<0.05)。除了與ABCA1結(jié)合以外，miR-33還可以結(jié)合NPC1的對(duì)應(yīng)位點(diǎn)，調(diào)低NPC1的表達(dá)量，激活SREBP，減緩細(xì)胞內(nèi)膽固醇的生成效率，減低膽固醇的含量[20]。miR-33還可以通過(guò)調(diào)低CROT、CPT1A、HADHB等與脂肪酸氧化相關(guān)蛋白的表達(dá)量，依此減緩脂肪酸氧化能力[27]，或者通過(guò)調(diào)控SIRT6表達(dá)量影響SREBP的靶基因，進(jìn)而影響脂肪酸氧化效率[11,30]。

3.5 miR-143調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

miR-143在多物種中廣泛表達(dá)，是最早被發(fā)現(xiàn)的與脂代謝密切相關(guān)的miRNA，在脂肪分化過(guò)程中扮演著重要角色。miR-143調(diào)節(jié)脂代謝的機(jī)制主要是通過(guò)ERK5/BMK1途徑促進(jìn)成脂肪細(xì)胞分化。Takanabe等[65]發(fā)現(xiàn)，miR-143的表達(dá)量與脂肪分化能力呈正相關(guān)，當(dāng)激活miR-143時(shí)，機(jī)體脂肪分化能力也隨之增強(qiáng)，而沉默miR-143表達(dá)會(huì)降低脂肪分化能力。Xie等[74]研究同樣表明，若過(guò)表達(dá)miR-143可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)高前體脂肪細(xì)胞的分化和成熟能力。miR-143可下調(diào)GLUT4、HSL、FABPs和PPARγ等與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)量，減少TG的集聚，減緩脂肪細(xì)胞的分化。有研究表明，miR-143可以通過(guò)靶向沉默ERK5、PTN，進(jìn)而上調(diào)甘油三酯合成的關(guān)鍵因子PPARγ、FABP4/AP2、LPL等的表達(dá)，參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。miR-143還可通過(guò)胞外信號(hào)調(diào)控ERK5/BMK1，進(jìn)而影響脂肪細(xì)胞分化[36]。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)，miR-143可以通過(guò)調(diào)低PTN的表達(dá)，從而影響3T3-L1前體脂肪細(xì)胞的分化[76]。

4 低氧對(duì)脂代謝相關(guān)miRNA表達(dá)量的影響

將前脂肪細(xì)胞暴露于1%O2(模擬肥胖小鼠脂肪組織的氧濃度)，低氧刺激了前脂肪細(xì)胞miR-27a表達(dá)升高2倍，miR-27b升高1.5倍。脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中，如果是在21%O2條件下，脂肪形成24 h后miR-27a 和 miR-27b的表達(dá)降低；而在1%O2條件下，miR-27a和miR-27b的表達(dá)依然保持高水平[46]，這與低氧抑制脂肪形成[47]相吻合。C57BL/6小鼠10%O2暴露3周或者人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞1%O2暴露72 h，均檢測(cè)到miR-27表達(dá)升高，PPARγ表達(dá)降低。無(wú)論是小鼠還是人體肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，低氧誘導(dǎo)的miR-27升高均可被PPARγ配體羅格列酮所削弱[37]。Kulshreshtha等[42]研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境可以誘導(dǎo)人類(lèi)miR-122水平下調(diào)。Lin等[46]等研究發(fā)現(xiàn)，miR-27可以被肥胖導(dǎo)致的低氧狀態(tài)所調(diào)控。Fang Chen等[8]研究低氧環(huán)境對(duì)于人體內(nèi)miRNA表達(dá)量影響時(shí)，跟蹤4名登山運(yùn)動(dòng)員至海拔8 012 m，此過(guò)程中取4個(gè)高度采集運(yùn)動(dòng)員血液，通過(guò)對(duì)4個(gè)高度miRNA綜合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在氧含量最低既海拔最高的高度時(shí)，miR-33b和miR-142-3p一致出現(xiàn)顯著性下降，提示，低氧會(huì)調(diào)低miR-33b和miR-142-3p的含量。國(guó)內(nèi)學(xué)者方際等[1]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，急性缺血缺氧大鼠心肌內(nèi)miR-143的表達(dá)量下調(diào)2倍以上；1%O2環(huán)境培養(yǎng)心肌細(xì)胞24 h后，同樣檢測(cè)到miR-143的表達(dá)量明顯下降。Yang等[75]研究顯示，經(jīng)過(guò)5天的低氧誘導(dǎo)，miR-370表達(dá)量下調(diào)>70%?；诋?dāng)前文獻(xiàn)研究表明，低氧可上調(diào)miR-27表達(dá)，而下調(diào)miR-122、miR-33、miR-143、miR-370的表達(dá)。

5 運(yùn)動(dòng)對(duì)脂代謝相關(guān)miRNA表達(dá)量的影響

由于miRNA調(diào)控脂代謝研究開(kāi)始的較晚，所以關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)脂代謝相關(guān)miRNA表達(dá)量的影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少。最近幾年少量學(xué)者對(duì)運(yùn)動(dòng)引起miRNA表達(dá)量變化的研究主要集中在miR-1[3,25]、miR-21[3]、miR-126[70]、miR-133[70]、miR-206[5]、miR-208[5]、miR-499[4]、miR-486[2]等。Cui等[12]招募了18名經(jīng)常進(jìn)行鍛煉的男性受試者，平均年齡20.23±0.97歲，功率自行車(chē)進(jìn)行急性大強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)后，受試者血漿中miR-122表達(dá)量出現(xiàn)下調(diào)，乳酸、IGF-1和睪酮/皮質(zhì)醇顯著升高，提示，其與機(jī)體無(wú)氧能力關(guān)聯(lián)性較大，可以作為無(wú)氧能力的標(biāo)志miRNA。

6 結(jié)論與展望

miR-27、miR-122、miR-33等與脂代謝密切相關(guān)的miRNA，通過(guò)調(diào)控靶基因及下游脂代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)影響機(jī)體脂代謝的能力；低氧會(huì)刺激miR-27、miR-122、miR-33等各脂代謝相關(guān)miRNA的表達(dá)水平，通過(guò)影響脂肪形成和分化、膽固醇合成及脂肪氧化能力來(lái)改善血脂異常，進(jìn)而降低體重；運(yùn)動(dòng)同樣也會(huì)刺激miR-27、miR-122、miR-33等各脂代謝相關(guān)miRNA的表達(dá)水平，影響機(jī)體脂代謝能力。因此，研究低氧和運(yùn)動(dòng)干預(yù)相關(guān)miRNA的降脂分子機(jī)制不僅可以為科學(xué)降脂、控體重提供理論依據(jù)，還可以將低氧和運(yùn)動(dòng)作為脂代謝相關(guān)疾病的預(yù)防與控制的干預(yù)手段。但是，運(yùn)動(dòng)對(duì)于脂代謝相關(guān)miRNA表達(dá)量的影響，及其低氧和運(yùn)動(dòng)刺激miRNA調(diào)控脂代謝的分子機(jī)制尚不明了，有待進(jìn)一步展開(kāi)研究，其相關(guān)成果可為肥胖機(jī)體通過(guò)低氧和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行減重降脂，及治療和干預(yù)脂代謝紊亂相關(guān)疾病提供理論依據(jù)。

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Research Advancement of miRNA Regulation Effect on Lipid Metabolism

ZHU Lei1,2,LU Ying-li2,FENG Lian-shi2,1,ZHANG Hui3

MicroRNA (miRNA),with the length of about 22～25 nucleotide,is a kind of evolutionarily conserved endogenous and regulatory non-protein-coding RNA.The studies reveal that miRNAs are involved in adipocyte differentiation and lipid metabolism and modulated by multiple transcription factors,adipocytokines and environmental factors,which form a complex regulatory network maintaining the homeostasis.Recently research results show that miR-27,miR-122,miR-370,miR-33 and miR-143 affect the level of lipid metabolism related protein and then regulate the lipid metabolic ability of body through regulation of post transcriptional levels of target genes.Mechanisms of these microRNAs are involved in cholesterol,triglycerides and HDL synthesis,modulating cholesterol efflux,the related enzyme activity and fat synthesis and fatty acid oxidation.In this paper,the mechanism and regulation of lipid metabolism of miR-27,miR-122,miR-370,miR-33,miR-143 and the effect of hypoxia,sport to the expression of miRNA are summarized.The main purpose is to promote the research of miRNA in disorder of lipid metabolism,and provide theoretical foundation for hypoxia training and weight loss of fat body,and treatment and intervention of related disease caused by disorder of lipid metabolism.

miRNA;lipidmetabolism;hypoxia;sport

1002-9826(2016)03-0061-08

10.16470/j.csst.201603009

2015-06-03；

2016-03-26

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31471139)；國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)資助(基本16-27)。

朱磊(1977-)，男，山東成武人，副教授，在讀博士研究生，主要研究方向?yàn)榈脱跤?xùn)練調(diào)控脂代謝的機(jī)制,Tel:(010)87182595，E-mail：zhulei316@126.com。

1.上海體育學(xué)院，上海 200438；2.國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所，北京 100061；3.曲阜師范大學(xué)，山東 曲阜 273165 1.Shanghai University of Sport,Shanghai 200438,China;2.China Institute of Sport Science,Beijing 100061,China;3.Qufu Normal University,Qufu 273165,China.

G804.2

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