曲 燕

(勝利石油管理局勝利醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 東營 257055)

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維生素B12、葉酸聯(lián)合沙格列汀對2型糖尿病患者血清胱抑素C、尿酸及氧化應(yīng)激水平的影響

曲 燕

(勝利石油管理局勝利醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 東營 257055)

目的 探究維生素B12、葉酸聯(lián)合沙格列汀對2型糖尿病(T2DM)患者血清胱抑素C(CysC)、尿酸(UA)及氧化應(yīng)激水平的影響。方法 T2DM患者96例，隨機分成2組，每組48例。對照組給予沙格列汀治療，聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上給予維生素B12、葉酸治療，共4 w。檢測治療前后血液生化指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及腎功能指標(biāo)。結(jié)果 與對照組比較，聯(lián)合組觀察指標(biāo)均得到改善，表現(xiàn)為血清CysC水平較低(P<0.05)；超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)較高(P<0.05)；丙二醛(MDA)、內(nèi)皮素(ET)-1較低(P<0.05)；尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、UA及24 h尿蛋白排泄率(24 h UPE)較低(P<0.05)。結(jié)論 維生素B12、葉酸聯(lián)合沙格列汀能有效降低T2DM患者血清CysC水平，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)及腎功能，調(diào)節(jié)糖代謝，值得臨床推廣。

2型糖尿??；沙格列汀；葉酸；胱抑素C；氧化應(yīng)激

沙格列汀是一種高效二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，通過抑制DPP-4，升高多種內(nèi)源性腸促胰島素〔1〕，達(dá)到治療2型糖尿病(T2DM)的作用。本文將維生素B12、葉酸聯(lián)合沙格列汀治療T2DM，分析其對血清胱抑素(Cys)C、尿酸(UA)及氧化應(yīng)激水平的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年10月至2015年8月在我院內(nèi)分泌科確診的96例T2DM患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組48例。聯(lián)合組男27例，女21例，年齡40～60歲，平均(45.4±6.1)歲，體重指數(shù)(BMI)(23.4±2.8)kg/m2，平均病程(7.8±0.9)年，收縮壓(SBP)(136.82±14.23)mmHg，舒張壓(DBP)(84.62±9.64)mmHg；對照組男31例，女17例，年齡40～64歲，平均(44.7±5.9)歲，BMI(22.9±3.1)kg/m2，平均病程(7.6±0.8)年，SBP(135.68±15.04)mmHg，DBP(85.21±9.13)mmHg。兩組性別、年齡、肥胖程度、平均病程及基礎(chǔ)血壓比較無顯著差異(P>0.05)，有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，確診為T2DM；入選前1個月內(nèi)未使用胰島素降糖治療；糖化血紅蛋白(HbA1c)8.4%～12.2%；口服糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會審核通過，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；合并嚴(yán)重的糖尿病急、慢性并發(fā)癥；合并嚴(yán)重的心、肝、腦等重要臟器功能障礙；近期服用過腎毒性藥物或腎小球腎炎；合并嚴(yán)重的高血壓；對沙格列汀不能耐受者；依從性差或不能配合完成研究者。

1.2 治療方法 2組均進(jìn)行糖尿病教育，予低脂低鹽低糖、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，適量運動等一般治療。對照組給予沙格列汀(安立澤，Bristol-Myers Squibb Company(美國)，中美上海施貴寶制藥有限公司分裝，國藥準(zhǔn)字：J20110029)口服治療，1次/d，5 mg/次，服藥時間不受進(jìn)餐的影響；聯(lián)合組在對照組的治療基礎(chǔ)上再予維生素B12(山西云鵬制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H14023321)口服，3次/d，25 μg/次，葉酸(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32023288)口服，3次/d，5 mg/次。2組患者均連續(xù)治療4 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血液生化指標(biāo) 空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、CysC。FPG及2 h PG采用葡糖糖氧化酶法測定，HbA1c采用離子交換層析法測定，CysC采用ELISA酶聯(lián)免疫法測定。

1.3.2 氧化應(yīng)激指標(biāo) 包括血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)，血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)，均由上海瀘震實業(yè)有限公司生產(chǎn)的人氧化應(yīng)激誘導(dǎo)生長抑制因子檢測試劑盒測定，操作方法嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.3.3 腎功能指標(biāo) 血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、UA均由美國貝克曼AU5800全自動生化儀測定，24 h尿蛋白排泄率(24 h UPE)由NycocardreaderⅡ儀器經(jīng)干化學(xué)法進(jìn)行測定。

1.3.4 安全性 觀察記錄2組患者在服藥過程中出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)事件，以及持續(xù)時間、緩解方式。

1.4 統(tǒng)計方法 使用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 血液生化指標(biāo)的變化 與治療前相比較，兩組FPG、2 h PG、 HbA1c無明顯變化(P>0.05)，血清CysC水平降低(P<0.05)；與對照組比較，聯(lián)合組血清CysC水平較低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血液生化指標(biāo)的比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；下表同

2.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化 與治療前比較，兩組SOD、NO水平升高(P<0.05)，MDA、ET-1水平降低(P<0.05)；與對照組比較，聯(lián)合組SOD、NO水平較高(P<0.05)，MDA、ET-1水平較低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

2.3 腎功能指標(biāo)的變化 與治療前比較，兩組BUN、Scr、UA及24 h UPE均降低(P<0.05)；與對照組比較，聯(lián)合組BUN、Scr、UA及24 h UPE均較低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)的比較

2.4 安全性 在本研究過程中，兩組患者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)事件，安全性高。

3 討 論

T2DM主要臨床特征為外周胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能分泌胰島素功能受損〔3〕，雖在《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》中提出T2DM患者可通過服用磺脲類、二甲雙胍或胰島素等藥物控制血糖，但英國UKPDS證實T2DM患者的β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降〔4〕，最終血糖逐漸失去控制。

沙格列汀作為一種新型臨床降糖的藥物，為T2DM的治療提供新的思路和途徑。胰升糖素樣肽(GLP)-1可葡萄糖依賴性刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素〔5〕，抑制β細(xì)胞的凋亡和胰升糖素的釋放，發(fā)揮其降血糖的作用。此外，GLP-1不僅能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)使機體感到飽腹感而減少食欲，還可抑制肝臟的糖異生作用，增加外周組織對葡萄糖的攝取而維持血糖的平衡。但內(nèi)源性GLP-1活性極短，只能維持1～2 min，就被二肽基肽酶(DPP)-4快速裂解而失去生物活性。沙格列汀作為高效的DPP-4 抑制劑，能夠通過抑制DPP-4的活性而大大延長GLP-1 的作用時間，從而控制血糖治療T2DM。有研究證實，沙格列汀在有效降低血糖的同時，對胰島β細(xì)胞有保護(hù)作用〔6〕。雖本研究中血糖水平較治療前無明顯變化，但其水平有所下降，可能與服用時間過短有關(guān)。

血漿同型半胱氨酸(Hcy)的代謝與維生素B12及葉酸等緊密聯(lián)系，若維生素B12、葉酸缺乏極易引起高Hcy血癥。因此，臨床防治高Hcy血癥最簡單、有效的方法是補充維生素B12、葉酸。研究證實，高Hcy血癥與糖尿病癥狀及微血管病變密切關(guān)聯(lián)〔7〕。糖尿病患者因血糖過高極易導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)的改變，最終引起腎臟的損害。CysC又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，可較早反映腎小球濾過率的變化〔8〕，是早期腎臟損傷的標(biāo)志物。血清CysC生理水平相對穩(wěn)定，不會受到患者個體差異及服用藥物等因素影響。目前，臨床腎功能檢查指標(biāo)常包括：BUN、Scr、UA以及24 h UPE，上述指標(biāo)均可描述腎臟損傷程度。本研究結(jié)果顯示，維生素B12、葉酸聯(lián)合沙格列汀能顯著改善T2DM患者腎功能，降低尿蛋白量，有效保護(hù)腎臟、防治損傷。

研究結(jié)果還顯示，維生素B12、葉酸聯(lián)合沙格列汀可有效改善T2DM患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，升高SOD、NO水平，降低MDA、ET-1水平。研究表明，氧化應(yīng)激在T2DM的病理進(jìn)程中具有重要作用〔9〕，通過線粒體電子傳遞鏈〔10〕、多元醇通路及葡萄糖自氧化等途徑增加活性氧(ROS)和活性氮(RNS) 的含量。T2DM患者體內(nèi)易形成大量的自由基，消耗過量的內(nèi)源性SOD，機體清除氧自由基的能力下降。MDA可反映機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度〔11〕，間接反映體內(nèi)氧自由基的水平。NO可直接反映機體氧化應(yīng)激水平，氧化代謝增強可刺激前內(nèi)皮素原的轉(zhuǎn)錄，升高血漿ET-1水平。因此，測定SOD、MDA、NO及ET-1可反映機體氧化應(yīng)激的程度。

由于本次研究時間過短，聯(lián)合用藥降血糖效果未明顯表現(xiàn)出來，長遠(yuǎn)調(diào)控血糖的療效及安全性有待進(jìn)一步觀察。

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2 潘 盼，趙芳雅，張 磊，等.2型糖尿病患者腎功能指標(biāo)對外周血管病變的評估價值〔J〕.中國糖尿病雜志，2014；6(10)：712-6.

3 王媛媛，陳玉芳，高曉寧，等.誘發(fā)胰島素抵抗基因與中國漢族人群2型糖尿病易感性的研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015；42(2)：305-9.

4 何清華，孫明曉.2型糖尿病β細(xì)胞功能紊亂的特點及其臨床對策〔J〕.實用糖尿病雜志，2014；10(6)：5-8.

5 洪天配.2型糖尿病患者中基于腸促胰素藥物作用的比較〔J〕.中國糖尿病雜志，2013；21(9)：861-4.

6 朱 鳳，宋曉燕.沙格列汀治療2型糖尿病的療效及其對胰島β細(xì)胞功能影響的研究〔J〕.中國糖尿病雜志，2014；22(6)：494-6.

7 陳 菲，程彧彧.高同型半胱氨酸血癥與老年糖尿病腎病及胰島素抵抗的相關(guān)性〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2013；33(12)：2891-2.

8 韓 穎，李素芬，劉 艷.血清胱抑素C與糖尿病腎病〔J〕.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2014；34(3)：207-10.

9 任春久，張 瑤，崔為正，等.氧化應(yīng)激在2型糖尿病發(fā)病機制中的作用研究進(jìn)展〔J〕.生理學(xué)報，2013；65(6)：664-73.

10 張 倩，梁曉春.氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015；31(11)：1000-3.

11 宣志強，婁域峰，葉安方，等.介入放射工作人員血清中抗氧化能力的檢測與分析〔J〕.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2013；33(4)：415-7.

〔2016-02-19修回〕

(編輯 李相軍)

曲 燕(1972-)，女，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。

R587

A

1005-9202(2016)19-4771-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.045