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        三七生粉入藥滅菌工藝的選擇

        2016-11-22 07:27:13吳飛張繼全阮克鋒馮怡
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2016年19期
        關(guān)鍵詞:中藥工藝

        吳飛 張繼全 阮克鋒 馮怡

        1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,上海201203;

        2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心,上海201203

        三七生粉入藥滅菌工藝的選擇

        吳飛1,2張繼全2阮克鋒2馮怡2

        1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,上海201203;

        2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心,上海201203

        目的選擇三七生粉入藥的滅菌工藝。方法通過對比三七在不同藥用狀態(tài)(藥材、飲片和粉末)下的不同滅菌方式(干熱滅菌、濕熱滅菌和不滅菌)對總皂苷含量的影響,并考慮后續(xù)制劑環(huán)節(jié)的稀釋作用和滅菌作用,選擇最佳的三七生粉滅菌方式,并在三七益腎顆粒、三七痛風(fēng)膠囊、三七通栓片3個中藥制劑工藝中進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果只要飲片菌數(shù)控制在一定范圍,三七生粉無需單獨(dú)滅菌,經(jīng)過后續(xù)的流化床制粒和填充、壓片等工藝,所制得3個制劑的細(xì)菌總數(shù)、霉菌和酵母菌、大腸埃希菌和大腸菌群均符合中國藥典的要求。結(jié)論無需單獨(dú)滅菌的三七生粉直接用于含有流化床制粒工藝的固體制劑,能保證產(chǎn)品的微生物學(xué)指標(biāo)合格。

        三七;生藥粉;滅菌;中藥制劑

        中藥三七是五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根和根莖,功效散瘀止血,消腫定痛,是應(yīng)用歷史悠久的貴重藥材,在臨床制劑上常以生藥粉直接入藥。

        《中國藥典》只是規(guī)定了生藥粉入藥制劑的微生物學(xué)限度,但是沒有單獨(dú)對生藥粉的微生物學(xué)檢查進(jìn)行規(guī)定[1]附錄79-88。有研究考察對比不同的滅菌方法對三七藥材中含量的影響[2],也有研究考察含三七生粉制劑的滅菌方法[3],本研究對比了不同滅菌方法對三七的性狀和含量的影響,提出“只要控制固體制劑生產(chǎn)條件和飲片微生物含量,入藥的三七生粉在制劑前(包含流化床制粒工藝)可以不用單獨(dú)滅菌”的理念,并在以三七痛風(fēng)膠囊、三七通栓片和三七益腎顆粒3個制劑中進(jìn)行了驗(yàn)證[4-5],證明了制劑中三七生藥粉不滅菌直接入藥的微生物學(xué)可行性。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器

        1200型高效液相色譜儀(美國安捷倫科技有限公司),XS10型分析天平(0.1 mg,梅特勒-托利多分析儀器有限公司),LD-Y1000A藥材粉碎機(jī)(上海頂帥電器有限公司)。

        LMQ.J型立式滅菌器(山東新華醫(yī)療器械股份有限公司),MJ-150-I型霉菌培養(yǎng)箱(上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司),DHG-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司),100級超凈臺,高壓消毒鍋。

        HWS26型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);恒溫電熱套(鞏義市宇華儀器有限公司),F(xiàn)L-5和FL-60型沸騰制粒機(jī)(上海華發(fā)制藥機(jī)械成套發(fā)展公司),ZPS8型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司)。

        1.2 試藥

        三七藥材(批號:101210,產(chǎn)地:云南),三七飲片6批(批號:101229、111207、130110、131122、140403和140825,產(chǎn)地:云南),均購自上海康橋中藥飲片有限公司;人參皂苷Rg1對照品(批號:110703-200322),人參皂苷Rb1(批號:110704-200318);三七皂苷R1(批號:110745-200617),均購自中國食品藥品檢定研究院;三七痛風(fēng)膠囊(批號:110615、110616和110617),三七通栓片(批號:130520、130712和140529),三七益腎顆粒(批號:141026、141027和141028),均為實(shí)驗(yàn)室自制。

        大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉:菌株均由上海中藥制藥技術(shù)有限公司保存;4-甲基傘形酮葡萄糖苷蛋白胨培養(yǎng)基、氯化鈉-蛋白胨緩沖液、膽酸乳鹽培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂、玫瑰紅鈉瓊脂:均由上海盛思生化科技有限公司提供。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 微生物檢驗(yàn)

        按照《中國藥典》中微生物限度檢查法,分別以大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉5種菌株進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證[1]附錄79-88。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組和對照組的菌回收率均大于85%,符合方法驗(yàn)證規(guī)定。

        取供試品10 g,加pH值7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100 mL,混勻,作為1:10的供試液,進(jìn)行微生物檢查。檢查項(xiàng)目包括細(xì)菌總數(shù)、霉菌和酵母菌、大腸埃希菌、大腸菌群,其中細(xì)菌總數(shù)、霉菌和酵母菌按照平皿法檢查,大腸埃希菌和大腸菌群按照常規(guī)法檢查。

        2.2 含量測定

        按《中國藥典》的方法,對三七藥材、三七飲片和三七生粉中三七皂苷類成分含量進(jìn)行檢測[1]11-12。

        2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性以十八烷基硅烷鍵合硅膠為色譜柱填充劑,以乙腈(A)和水(B)為流動相,梯度洗脫(A的比例:0~12 min,19%;12~60 min,19%~36%),檢測波長為203 nm,流速1.0 mL/min;柱溫:25℃。對照品、供試品為各進(jìn)樣10μL。

        2.2.2 對照品溶液的制備精密稱取人參皂苷Rg1對照品、人參皂苷Rb1對照品、三七皂苷R1適量,以甲醇制成濃度分別為0.4、0.4、0.1 mg/mL的對照品溶液。

        2.2.3 供試品的制備取三七粉末約0.5 g,精密稱定,加入甲醇50 mL,稱重,放置過夜,置80℃水浴鍋保持微沸2 h,放冷,稱重,用甲醇補(bǔ)足減失重量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得供試品。

        2.3 滅菌方式的考察

        三七從藥材到飲片,再到粉碎、過篩成生粉,然后混合入藥,經(jīng)過較長的處理流程,如果針對三七進(jìn)行滅菌,則滅菌步驟的選擇可以在粉碎前和粉碎后。

        2.3.1 粉碎后滅菌將三七飲片(批號:101229)粉碎成60目后,分別考察濕熱滅菌、干熱滅菌兩種滅菌方式對生粉中皂苷類指標(biāo)成分的影響,實(shí)驗(yàn)中,第一組采用濕熱滅菌,選擇相對時(shí)間較短的條件,即121℃下15 min,滅菌后的三七藥粉具有較大的濕度,又采用60℃真空干燥2 h后測定;第二組選擇干熱滅菌中時(shí)間較短溫度較高的條件,滅菌后的藥粉呈現(xiàn)焦炭狀;第三組為干熱滅菌中溫度和時(shí)間均相對較低的條件,滅菌后藥粉有部分碳化現(xiàn)象。

        各滅菌條件下三七中指標(biāo)性皂苷成分均有較大幅度的損失,其中濕熱滅菌損失37.7%,250℃干熱滅菌下全部損失,160℃干熱滅菌損失也達(dá)48.2%,可見三七中的皂苷成分對熱較為敏感,常規(guī)的干熱和濕熱滅菌方案會對其活性成分造成大量的損失,故不適合作為三七生藥粉的滅菌工藝。見表1。

        表1 三七生粉滅菌前后活性成分含量變化情況

        2.3.2 粉碎前滅菌三七藥材的藥用部位是三七植物的根和根莖,木質(zhì)部質(zhì)地堅(jiān)硬密實(shí),微生物難以滋生且一般難以被污染,所以三七的微生物主要分布在藥材或飲片的表面。雖然生藥粉不適合采用常規(guī)滅菌方式,但是有必要考察粉碎前針對藥材或飲片的滅菌工藝。結(jié)合上一階段的考察結(jié)果,選擇對皂苷含量影響最小的濕熱滅菌法(121℃,15 min),對三七藥材(批號:101210)和飲片(批號分別為:101229、111207、130110、131122、140403和140825)進(jìn)行滅菌操作后,60℃真空干燥2 h,粉碎,測定藥材含量,驗(yàn)證滅菌對指標(biāo)性皂苷成分含量的影響。

        濕熱滅菌法結(jié)果表明,針對三七藥材滅菌后活性成分下降11.3%,而針對飲片滅菌后活性成分下降17.7~25.1%之間。三七在藥材狀態(tài)下滅菌對含量影響最小,而在飲片狀態(tài)下滅菌對含量有較大影響。而現(xiàn)在中藥制劑一般采用飲片投料,所以此結(jié)果無實(shí)際指導(dǎo)價(jià)值。見表2。

        表2 三七藥材和飲片滅菌前后活性成分含量變化情況(%)

        2.4 不單獨(dú)滅菌可行性的探討

        用所考查的幾種方法單獨(dú)對三七進(jìn)行滅菌不可實(shí)現(xiàn),結(jié)合后續(xù)的制劑工藝,考察不對三七進(jìn)行單獨(dú)滅菌工藝的可行性。在中試無菌環(huán)境中,進(jìn)行三七藥材(批號:101210)、三七飲片(批號:101229)的粉碎,然后按照三七痛風(fēng)膠囊的制劑工藝進(jìn)行制劑(以紅花等4味藥水提干浸膏粉、三七生粉及適量糊精為底料,以生延胡索、大黃的醇提濃縮液噴入,流化床沸騰制粒),制得沸騰顆粒,灌裝膠囊。分別測定其微生物學(xué)指標(biāo)。

        經(jīng)過洗凈、干燥、切片后的三七飲片所含微生物已大大減少,且通過稀釋及制劑過程,微生物進(jìn)一步降低,由飲片所制成的制劑已經(jīng)符合中國藥典中微生物的相關(guān)要求。故考慮選擇三七飲片,在潔凈條件下進(jìn)行粉碎處理,最終可以滿足制劑微生物的要求。見表3。

        表3 三七痛風(fēng)膠囊工藝流程微生物檢查結(jié)果

        2.5 工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性試驗(yàn)

        針對三七痛風(fēng)膠囊、三七通栓片和三七益腎顆粒3個復(fù)方制劑,采用以上的三七滅菌工藝方案,各制備3批中試樣品,并進(jìn)行相關(guān)的微生物檢驗(yàn),最終制劑均符合微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果見表4。在隨后的加速考察6個月和室溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)中,3個復(fù)方制劑的各批號樣品的微生物學(xué)指標(biāo)也均符合相關(guān)要求。

        以上實(shí)驗(yàn)證明了本實(shí)驗(yàn)所涉及的三七藥材滅菌思路在中藥固體制劑中的可行性。

        表4 3個復(fù)方制劑所用三七飲片和最終產(chǎn)品中微生物檢查結(jié)果

        3 討論

        中藥制劑滅菌方式有多種,包括干熱滅菌、濕熱滅菌、輻照滅菌、環(huán)氧乙烷法、臭氧法、微波干燥滅菌等,但是不同方法有不同的優(yōu)缺點(diǎn)[6-11]。實(shí)際生產(chǎn)中,需要根據(jù)目標(biāo)藥材和制劑的物性、穩(wěn)定性和制劑特點(diǎn)選擇合適的滅菌方式,既要達(dá)到滅菌的要求又不能對藥材中的活性成分產(chǎn)生較大的破壞[12]。

        生藥粉的滅菌是比較困難的工作,一種方式可選擇對粉碎前的藥材或飲片進(jìn)行滅菌,保證得到符合要求的滅菌藥材或飲片,再選擇于潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行粉碎,這樣可得到符合要求的滅菌藥粉;另一種方式是先對藥材進(jìn)行粉碎,然后對得到的生藥粉采用適當(dāng)?shù)姆绞綔缇?,達(dá)到最終的要求。無論選擇哪種滅菌方式,均應(yīng)以不改變藥粉和最終制劑的質(zhì)量為原則[13]。

        生產(chǎn)實(shí)踐中,關(guān)于三七滅菌工藝最早見于方茂水等的研究[14],通過對比干熱法、紫外線照射法和熱壓蒸汽法3種滅菌方式,發(fā)現(xiàn)熱壓蒸汽法效果最好。陳曉平等[2]對比了不同滅菌方式后三七藥粉的質(zhì)量,發(fā)現(xiàn)流通蒸汽滅菌法在滅菌效果好的同時(shí)還能保證三七藥粉的質(zhì)量不變。也有研究指出[15-19],高壓蒸汽滅菌法會破壞三七皂苷R1等皂苷成分,應(yīng)采用輻照等其他滅菌方法。本研究也證實(shí),干熱滅菌法和濕熱滅菌法均會造成三七藥材、飲片和生藥粉中指標(biāo)性皂苷成分含量的下降。

        本研究嘗試了一些滅菌手段,主要是用于探索三七生藥粉在固體制劑中制劑前的單獨(dú)滅菌的可行性和必要性,雖然未能嘗試所有滅菌手段,但是通過對研究結(jié)果的逐步分析獲得啟發(fā),嘗試并驗(yàn)證了在包含流化床制粒工藝的制劑中三七生藥粉不單獨(dú)滅菌的可行性。與其他三七生粉入藥的制劑相比[2-3,14],本實(shí)驗(yàn)所用的三七飲片的微生物數(shù)量較低??赡苁请S著近年來中藥飲片加工企業(yè)執(zhí)行GMP生產(chǎn)的規(guī)范程度大幅度提升,在炮制、加工、儲存和運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)嚴(yán)格限制了藥材和飲片中的微生物數(shù)量的增長。根據(jù)相關(guān)炮制規(guī)范的規(guī)定[20],三七飲片的制作需經(jīng)過藥材洗凈、潤透、切片、干燥等步驟,針對三七藥材木質(zhì)部質(zhì)地堅(jiān)硬密實(shí)、微生物難以在內(nèi)部滋生的特點(diǎn),主要分布于藥材表面的微生物在炮制過程中已經(jīng)被大部分清除。

        王麗萍等[7]認(rèn)為中藥飲片經(jīng)滅菌后其微生物限度指標(biāo)只有低于(不能超過)《中國藥典》所規(guī)定的相應(yīng)制劑標(biāo)準(zhǔn),才能保證最終所生產(chǎn)的相應(yīng)制劑微生物限度合格。筆者認(rèn)為其觀點(diǎn)未能考慮到中藥飲片在制劑過程中的稀釋效應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了三七飲片的微生物數(shù)目會在制劑過程中被稀釋,而且一些特定的制劑步驟(如流化床制粒、包衣等)也會有殺滅微生物的效果。只要確保飲片的微生物數(shù)目在一定范圍內(nèi)(具體要根據(jù)三七生藥粉的用量和在處方中的用藥比例),粉碎環(huán)境保證在車間的潔凈區(qū),就能在生粉不單獨(dú)滅菌的情況下保證最終制劑的微生物檢查符合要求。

        [1]國家藥典委員會.中國藥典[S].一部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

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        [9]王趙,陳佳,林彤,等.中藥及其制劑輻射殺菌現(xiàn)狀調(diào)研及監(jiān)管建議[J].中國藥學(xué)雜志,2015,50(4):314-316.

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        Study on the sterilization method chosen for Panax Notoginseng Powder in Chinesemedicine preparations

        WU Fei1,2ZHANG Jiquan2RUAN Kefeng2FENG Yi2
        1.Co11ege of Chinese Materia1Medica,Shanghai University of Traditiona1Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;
        2.Engineering Research Center of Modern Preparation Techno1ogy of Traditiona1Chinese Medicine,Ministry of Education,Shanghai University of Traditiona1Chinese Medicine,Shanghai 201203,China

        Objective To choose the steri1ization method for Panax Notoginseng Powder in Chinesemedicine preparations.M ethods The inf1uence of different steri1ization methods for Panax notoginseng in different physica1states to the active ingredient stabi1ity was compared,and the di1ution effect and the steri1ization in the 1ater preparation procedures was considered,the se1ected steri1izationmethod for Panax Notoginseng Powderwas estab1ished,which was va1idated in the Chinesemedicine preparations of Sanqitongfeng Capsu1es,Sanqitongshuan Tab1ets and Sanqiyishen Granu1es.Resu lts When the bacteria number of Panax notoginseng decoction pieces was contro11ed at a certain 1eve1 and the f1uidized bed granu1ation procedure(or with capsu1e fi11ing procedure,or with tab1eting procedure)was contained in the preparation process,the microbio1ogica1 examination inc1uding aerobic bacteria1 count,mo1d and yeast count,escherichia co1i count and co1iform bacteria count cou1d be ensured whi1e Panax Notoginseng Powder was not steri1ized a1one beforemixing into so1id preparations.Conclusion Panax notoginseng powderwithout steri1ization is app1ied to the Chinese medicine preparations of Sanqitongfeng Capsu1es,Sanqitongshuan Tab1ets and Sanqiyishen Granu1es,and the bacteria test cou1d be ensured to comp1y to re1evant standards.

        Panax Notoginseng;Chinese Materia1Medica Powder;Steri1ization method;Chinesemedicine preparations

        R282

        A

        1673-7210(2016)07(a)-0035-04

        2016-02-18本文編輯:趙魯楓)

        吳飛(1983.8-),男,上海中醫(yī)藥大學(xué)2015級中藥學(xué)專業(yè)在讀博士研究生,主要從事藥物分析和中藥制劑分析。

        張繼全(1977.6-),男,碩士,高級工程師,主要從事新產(chǎn)品開發(fā)、中藥工程化研究。

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