摘要：制藥設(shè)備是隨著制藥行業(yè)的發(fā)展而逐步改進(jìn)的，近幾年，制藥生產(chǎn)廠家對(duì)生產(chǎn)設(shè)備提出了更多的要求。文章將對(duì)制藥設(shè)備CIP清洗站的功能及制造進(jìn)行論述，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)制藥設(shè)備的自動(dòng)清洗，提升設(shè)備的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，同時(shí)為用戶提高經(jīng)濟(jì)效益。

關(guān)鍵詞：制藥設(shè)備；CIP清洗站；制藥行業(yè)；生產(chǎn)設(shè)備；自動(dòng)清洗；藥品生產(chǎn) 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：TQ460 文章編號(hào)：1009-2374（2016）29-0072-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.29.032

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，有一個(gè)非常重要的工序便是設(shè)備清洗，尤其在“換批”與“清場(chǎng)”時(shí)更為重要。隨著制藥行業(yè)的快速發(fā)展，藥品生產(chǎn)更加符合FDA及CGMP的相關(guān)規(guī)定，制藥設(shè)備在清洗方面也進(jìn)行了大量的改進(jìn)，新型的、先進(jìn)的自動(dòng)控制CIP清洗站代替了傳統(tǒng)的手動(dòng)操作清洗。通過(guò)有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會(huì)影響下批產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。

傳統(tǒng)的清洗方式是將所要清洗的設(shè)備的各部件拆卸進(jìn)行人工沖洗或在設(shè)備指定位置安裝接口，由人工進(jìn)行軟管連接并手動(dòng)開(kāi)啟或關(guān)閉清洗閥，即所用清洗水的準(zhǔn)備過(guò)程需要操作員手動(dòng)完成；新型的自動(dòng)控制CIP清洗站是由儲(chǔ)水罐、泵、控制閥、換熱器、管道及各檢測(cè)元件組成的系統(tǒng)，整個(gè)清洗過(guò)程在密閉環(huán)境中進(jìn)行，避免了二次污染，本系統(tǒng)用于清洗較大型的設(shè)備，大大節(jié)約了清洗時(shí)間，提高了自動(dòng)化程度及清洗潔凈度，為用戶節(jié)省了成本，整個(gè)系統(tǒng)合理有序而緊湊的布置可節(jié)省占地面積，安裝、維護(hù)非常方便。本文將以固體制劑設(shè)備作為被清洗對(duì)象展開(kāi)論述。

1 功能

清洗就是去除粘附在設(shè)備上的污物，洗凈一般需要三種能量，即從清洗液流動(dòng)中產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)能、從清洗液中產(chǎn)生的熱能、從洗滌劑中產(chǎn)生的化學(xué)能。以固體制劑清洗站為例，用戶現(xiàn)場(chǎng)的公用介質(zhì)如飲用水、純化水接至清洗站儲(chǔ)水罐，再通過(guò)輸水泵輸送至指定設(shè)備進(jìn)行清洗，具體流向?yàn)椋猴嬘盟兓鷥?chǔ)水罐→輸水泵→換熱器→加酸加堿→需清洗設(shè)備，清洗時(shí)可先用飲用水進(jìn)行高壓沖洗和循環(huán)清洗，后用純化水進(jìn)行沖洗，每種清洗液均可經(jīng)換熱器加熱至指定溫度后，再加入清洗劑對(duì)設(shè)備徹底清洗，清洗完后再利用經(jīng)過(guò)濾的潔凈壓縮空氣將管道內(nèi)殘留水吹干。換熱器可用純蒸汽作為加熱介質(zhì)，管道上裝有溫度傳感器、流量開(kāi)關(guān)、電導(dǎo)率檢測(cè)儀、酸堿計(jì)量泵等可對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行設(shè)定和控制。

清洗站作為一個(gè)模塊可根據(jù)被清洗設(shè)備的不同而設(shè)定不同的清洗程序，用戶也可根據(jù)實(shí)際情況創(chuàng)建清洗處方，清洗過(guò)程中罐內(nèi)水位、控制閥開(kāi)關(guān)、溫度及流量檢測(cè)均能按設(shè)定自動(dòng)控制。

對(duì)被清洗設(shè)備的要求：（1）需清洗設(shè)備應(yīng)留有管道接口以及需清洗部位應(yīng)安裝有相應(yīng)的噴嘴，如需多部位清洗，則需制作控制閥陣對(duì)各清洗點(diǎn)進(jìn)行控制；（2）噴嘴的布置目的是能有效地清潔到每個(gè)與物料直接接觸的面；（3）按清洗點(diǎn)由高到低的原則逐點(diǎn)清洗，以利于清洗液排盡而又不產(chǎn)生相互交叉污染。

針對(duì)不同的物料可加入酸性或堿性清洗劑進(jìn)行清洗，酸性清洗劑可選硝酸、檸檬酸等，堿性清洗劑可選氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。獨(dú)立的加酸和加堿系統(tǒng)包括酸（堿）桶、吸槍、劑量泵等，在加入酸（堿）前，最好對(duì)設(shè)備內(nèi)的殘留物進(jìn)行一次預(yù)沖洗，剩余粘在設(shè)備內(nèi)壁或不易清洗角落的物料可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)加入酸性或堿性清洗劑進(jìn)行溶解，在清洗站內(nèi)部進(jìn)行循環(huán)加熱及充分混合，待溫度升至65℃左右（最高溫度不應(yīng)大于80℃）時(shí)，可關(guān)閉內(nèi)循環(huán)閥，打開(kāi)清洗閥對(duì)設(shè)備進(jìn)行循環(huán)清洗，然后用純化水進(jìn)行最后的沖洗，當(dāng)排放終端電導(dǎo)值達(dá)到設(shè)定值并穩(wěn)定后即認(rèn)為是清洗合格，每個(gè)清洗步驟時(shí)間、次數(shù)可設(shè)定，酸（堿）的加入量由劑量泵自動(dòng)控制。

2 材料選擇原則

根據(jù)新版GMP第六節(jié)第98條規(guī)定純化水、注射用水儲(chǔ)罐及輸送管道材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕，因此與清洗液直接接觸的金屬材料選316L不銹鋼，而非直接接觸的部分如機(jī)架、支撐、夾套等選用304材質(zhì)；對(duì)非金屬的塑料和橡膠，清洗環(huán)境不應(yīng)對(duì)聚合物有任何的化學(xué)反應(yīng)，所選的聚合物成分也不應(yīng)該被釋放到所使用的清洗環(huán)境中，對(duì)和環(huán)境直接接觸的組分和元件，最好的辦法是采用符合美國(guó)食品藥品管理局（FDA）21CFR177部分相應(yīng)章節(jié)所規(guī)定的食品級(jí)材料。

3 儲(chǔ)水罐

根據(jù)清洗方式為先用飲用水將設(shè)備內(nèi)殘留藥物清洗，再用純化水進(jìn)行重復(fù)沖洗，以達(dá)到洗凈的目的。因此儲(chǔ)水罐設(shè)為兩個(gè)：飲用水罐及純化水罐，根據(jù)所清洗設(shè)備的面積及用水量，可確定罐體積；罐體直徑不宜太大而使整個(gè)清洗站顯得臃腫，也不宜太小而使罐體太高站立不穩(wěn)；除了支腿及保溫外殼，與清洗液直接接觸的部分材質(zhì)為316L。

4 輸水泵的選取

制藥行業(yè)要求設(shè)備在滿足使用條件的同時(shí)，結(jié)構(gòu)上盡量簡(jiǎn)單，無(wú)死角，無(wú)再生污染，因此選衛(wèi)生級(jí)離心泵，所謂衛(wèi)生級(jí)是指泵內(nèi)只有一級(jí)葉輪，水從中心吸入，從葉輪的切線方向排出，泵體最底端開(kāi)有排水口，有泵停止工作時(shí)，也能排盡殘水，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，無(wú)死角，泵體及葉輪材料選擇SUS316L。

5 管道

2010版中國(guó)GMP要求“制藥純化水系統(tǒng)的管道設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角及盲管的存在”，同時(shí)GMP建議系統(tǒng)應(yīng)盡可能避免系統(tǒng)死角的存在，死角的定義是：從使用管道的軸線量，未使用部分的長(zhǎng)度與使用管道直徑的比值，是制藥設(shè)備系統(tǒng)管路中常見(jiàn)的問(wèn)題。

除了儲(chǔ)水罐及輸水泵外，管道布置占用了清洗站的大量空間，在滿足清洗工藝的前提下，管道應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化，爭(zhēng)取做到用最小空間做到合理的布置；盡量減少機(jī)械干擾、開(kāi)口及可能截流且難移除的區(qū)域；在管流向的最低點(diǎn)開(kāi)有排水口，管道流向應(yīng)向下傾斜1°～3°，保證不會(huì)有水滯留，否則管道會(huì)有死角，在干燥和空氣吹干環(huán)節(jié)后仍留有殘水；在管道連接方面，嚴(yán)格規(guī)定所有管道優(yōu)先采用焊接，其次是卡接，杜絕螺紋的連接方式，任何活動(dòng)接口均用衛(wèi)生級(jí)卡箍連接，隔膜閥的安裝以有利于排水來(lái)定傾斜角度。

6 焊接及檢驗(yàn)

在制藥設(shè)備中管道焊接通常采用自動(dòng)焊接，焊接是在惰性氣體氛圍中完成的，自動(dòng)焊接的主要任務(wù)就是讓焊縫之間的關(guān)系更加緊密，要想做到這一點(diǎn)，首先需要擁有較高的工作效率，其次需要提升質(zhì)量。

清洗站的準(zhǔn)備水是直接清洗制藥設(shè)備的，因此與清洗水接觸的材料均選用從事焊接工作的人大都知道，焊接的最好原材料就是低碳不銹鋼，如果焊接過(guò)程中運(yùn)用含碳量較高的原材料就非常容易產(chǎn)生碳化鉻引發(fā)碳蝕問(wèn)題。碳化鉻的出現(xiàn)受到時(shí)間及溫度的影響較大，與傳統(tǒng)的手工焊接相比較而言，自動(dòng)焊接能夠更加準(zhǔn)確地控制溫度，從而減少碳化鉻的產(chǎn)生。

管道中輔件如三通、彎頭、大小頭、平接頭等均按BPE標(biāo)準(zhǔn)選取，保證兩兩對(duì)焊接時(shí)可采用自動(dòng)焊機(jī)進(jìn)行焊接。

為了更好地提升焊接工作的質(zhì)量，符合相關(guān)要求的DT部分需要嚴(yán)格按照要求采用含碳量較低的原材料，并且還應(yīng)該嚴(yán)格控制其中的含硫量，這些都滿足相應(yīng)的管道材料成分要求，能夠有效提升焊接工作質(zhì)量。

每一個(gè)焊接工作人員都應(yīng)該提前做好焊接的樣品，每一個(gè)樣品的材料都需要符合相關(guān)的要求。盡管316L不銹鋼的含硫量能夠滿足相關(guān)要求，但是在受到不同電流變化的影響下加熱也會(huì)產(chǎn)生不同的變化，嚴(yán)重的甚至?xí)l(fā)焊接滲透的問(wèn)題，所以每一個(gè)符合要求的樣品都會(huì)起到事半功倍的作用。

管道中每道焊縫作為一個(gè)焊點(diǎn)，根據(jù)實(shí)際進(jìn)行編號(hào)并畫出焊點(diǎn)圖，焊接人員及檢驗(yàn)人員需以焊點(diǎn)圖為準(zhǔn)制作焊接記錄及檢驗(yàn)記錄，最后把各項(xiàng)記錄及檢驗(yàn)報(bào)告存檔以備查看，焊縫質(zhì)量應(yīng)通過(guò)管道內(nèi)窺鏡來(lái)檢測(cè)是否有裂紋。

7 酸洗鈍化處理

清洗站中所有與清洗水接觸的管道及罐的焊縫需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的酸洗鈍化，所謂的鈍化處理就是指不銹鋼通過(guò)相關(guān)的氧化處理后，自身的腐蝕程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于處理之前的程度，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的主要原理就是薄膜知識(shí)，也就是說(shuō)鈍化的原理是金屬與氧化物質(zhì)的反應(yīng)，發(fā)生反應(yīng)時(shí)能夠在不銹鋼材料表面形成一種較為緊密結(jié)實(shí)的鈍化薄膜。這一種薄膜是單獨(dú)存在的，其實(shí)就是氧與不銹鋼材料的反應(yīng)物，主要是保護(hù)不銹鋼材料不受外界環(huán)境的氧化而發(fā)生腐蝕。我們可以采用酸洗方法來(lái)鞏固鈍化的處理效果，因此整體過(guò)程被稱為酸洗鈍化工作。

不銹鋼生產(chǎn)流程中的熱處理會(huì)使金屬表面形成氧化鉻膜而降低鐵中的鉻含量。在焊接過(guò)程中，鈍化層瓦解，使焊縫和熱影響區(qū)處的元素重新分布，不再生成鈍化膜，這時(shí)焊縫表面的鐵含量升高，而鉻含量急劇降低。在系統(tǒng)運(yùn)行之前，如果不進(jìn)行化學(xué)鈍化處理，系統(tǒng)特別是焊接點(diǎn)會(huì)因抗腐蝕性降低而產(chǎn)生鐵銹。酸洗鈍化的目的就是去除不銹鋼表面上的游離態(tài)鐵和其他陽(yáng)極污染物，獲得同一種鈍化膜。

為確保酸洗鈍化質(zhì)量，需考慮采用酸洗鈍化液浸泡的方式，在不便于采用液體浸泡的情況下，才考慮用涂刷酸洗鈍化膏的方式，但不宜使用涂刷酸洗鈍化液的方式。

酸洗時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制酸洗溫度和時(shí)間，溫度低則時(shí)間長(zhǎng)，溫度高則時(shí)間短。防止達(dá)不到酸洗效果或過(guò)分酸洗而引起基體腐蝕的現(xiàn)象，必要時(shí)還可在酸洗液中添加腐蝕劑。酸洗一定要用清水徹底沖洗，使之表面不留存殘液。

酸洗鈍化后表面應(yīng)是均勻的銀白色，不得有明顯的腐蝕痕跡，焊縫及熱影響區(qū)表面不得有氧化色，不得有顏色不均勻的斑痕。

8 結(jié)語(yǔ)

隨著制藥設(shè)備自動(dòng)化程度的不斷提高，以往的人工清洗和半自動(dòng)清洗模式的淘汰將成為必然，CIP清洗站正向小型化、模塊化及可移動(dòng)式的方向發(fā)展，滿足一個(gè)或幾個(gè)被清洗設(shè)備的定制清洗站將成為主流。

通過(guò)對(duì)CIP清洗站的合理化功能設(shè)計(jì)與制造介紹，能夠?qū)崿F(xiàn)并滿足客戶的要求，目前這種設(shè)備已在多家藥廠投入使用，客戶反映良好，今后我們還要將其進(jìn)一步更新改進(jìn)，在功能創(chuàng)新、元件布局以及制造質(zhì)量上多下功夫，更好地為用戶服務(wù)。

參考文獻(xiàn)

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[2] ISPE指南-固體口服制劑[S].2009.

作者簡(jiǎn)介：劉慶良（1979-），男，山西人，楚天科技股份有限公司上海分公司研發(fā)經(jīng)理，工程師，研究方向：制藥設(shè)備。

（責(zé)任編輯：王 波）