鄭增光，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州310022）

原發(fā)性食管惡性黑色素瘤臨床病理分析

鄭增光，孫文勇*

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州310022）

目的探討原發(fā)性食管惡性黑色素瘤（PMME）的臨床病理特點(diǎn)、鑒別診斷及預(yù)后。方法回顧性分析5例PMME的臨床病理資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果5例中男3例，女2例，年齡49～63歲，平均56.8歲。腫瘤位于食管中下段1例，下段4例，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)食梗阻或劍突下隱痛不適；大體可見腫塊呈息肉樣隆起或潰瘍浸潤(rùn)生長(zhǎng)；組織學(xué)上，腫瘤主要由核異型明顯的圓形、多邊形和梭形細(xì)胞組成，可伴有或不伴有細(xì)胞質(zhì)內(nèi)黑色素沉著。免疫組化HMB45（+）、Melan-A（+）、SOX-10（+）、Ki-67增殖指數(shù)40%～50%。1例放棄治療；4例選擇手術(shù)根治治療，其中1例外加術(shù)后免疫治療，失訪1例，余3例均死亡，生存時(shí)間6.5～21個(gè)月。結(jié)論原發(fā)性食管惡性黑色素瘤是一種罕見的食管惡性腫瘤，惡性程度高，確診時(shí)多有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。確診有賴于常規(guī)病理及免疫組化證實(shí)。鑒于該腫瘤惡性程度高，術(shù)后分子靶向治療和生物免疫療法有助于提高患者生存時(shí)間。

食管；惡性黑色素瘤；病理診斷；鑒別診斷

惡性黑色素瘤是較少見、惡性程度極高的非上皮源性腫瘤，主要發(fā)生在體表皮膚，也可發(fā)生在鼻咽、口腔、外陰、眼球等部位，發(fā)生于食管者較罕見，約占食管惡性腫瘤 0.2%～0.3%［1］，原發(fā)性食管惡性黑色素瘤（primary malignant melanoma of esophagus，PMME）早期就可發(fā)生淋巴結(jié)和肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；病理組織學(xué)形態(tài)多樣，容易誤診。本文報(bào)道5例PMME并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討該腫瘤的臨床病理特點(diǎn)，以提高對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2006年1月～2015年12月本院病理科5例確診為食管惡性黑色素瘤的臨床病理資料。本組男3例，女2例，年齡49～63歲，平均（56.8±6.8）歲。腫瘤位于食道中下段1例，下段4例。所有患者均有無明顯誘因下發(fā)生進(jìn)食梗阻或劍突下隱痛不適，且有進(jìn)行性加重趨勢(shì)。5例均行胸腹部及頭顱CT檢查，其中1例發(fā)現(xiàn)肺多發(fā)結(jié)節(jié)（考慮轉(zhuǎn)移癌），其余4例未發(fā)現(xiàn)食管外其他病灶。本組臨床資料詳見表1。

表1　本組臨床資料

1.2方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、包埋、切片及HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用SP法，檢查抗體包括HMB-45、Melan-A、SOX-10、S-100、CK、EMA、LCA、Vim、Des、SMA、Calponin、CD117、CD34、DOG1、Ki-67。抗體和試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋公司。操作步驟按說明書進(jìn)行；AEC顯色觀察，其中陽性細(xì)胞為HMB-45、Melan-A胞質(zhì)顯示紅色，SOX-10、Ki-67胞核顯示紅色，S-100胞質(zhì)和胞核均顯示紅色。

2　結(jié)果

2.1巨檢3例隆起息肉樣腫物，瘤體最大長(zhǎng)徑分別為2.5cm、3cm和4.5cm，2例呈灰黑色，1例灰紅色，切面實(shí)性、質(zhì)軟，浸潤(rùn)至黏膜下至淺肌層；例3呈髓質(zhì)型浸潤(rùn)生長(zhǎng)，浸潤(rùn)至外膜伴食管周巨大癌結(jié)節(jié)形成；另1例放棄治療，未做巨檢。

2.2鏡檢腫瘤細(xì)胞彌漫片狀或巢團(tuán)狀排列，間質(zhì)血管豐富，部分區(qū)可見片狀壞死；腫瘤細(xì)胞大小不等，呈梭形、圓形或多角形，細(xì)胞邊界欠清，胞漿豐富嗜伊紅，染色質(zhì)顆粒粗大，核仁明顯，病理性核分裂易見。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)常富含黑色素顆粒（圖1），但亦可無黑色素顆粒沉著（圖2）。

2.3免疫組化腫瘤細(xì)胞HMB45（+）（圖3）、SOX-10（+）（圖4）、Melan-A（+）（圖5）、S-100（+）（圖6）、Ki-67增殖指數(shù)40%～50%（圖7），不表達(dá)CK、EMA、LCA、Des、SMA、Calponin、CD117、CD34、DOG1等標(biāo)記物。

3　討論

惡性黑色素瘤起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞，食管黏膜基底層及上皮與間質(zhì)交界部位存在黑色素細(xì)胞是發(fā)生PMME的基礎(chǔ)。截止目前，國(guó)內(nèi)外共報(bào)道300余例。近年來，隨著國(guó)內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率的升高，原發(fā)于食管的惡性黑色素瘤也陸續(xù)有個(gè)案報(bào)道［2-4］。

圖2　腫瘤細(xì)胞彌漫片狀生長(zhǎng)，形態(tài)呈上皮樣（HE×200）

圖3　HMB45細(xì)胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性（SP法，AEC×100）

圖4　梭形細(xì)胞SOX-10胞核陽性（SP法，AEC×100）

3.1臨床特征PMME主要見于中老年人，中位年齡60.5歲，男性多于女性，比例約2:1，好發(fā)于食管中下1/3段［5］。進(jìn)食梗阻、吞咽困難、胸骨后或劍突下不適及體質(zhì)量減輕是其主要癥狀；PMME進(jìn)展迅速，40%～80%患者確診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位有食管和賁門周淋巴結(jié)、縱隔、肝臟等［5-6］。本組5例平均年齡57.8歲，男性3例，女性2例，5例腫塊均位于食管中下段，臨床表現(xiàn)與既往報(bào)道類似，均出現(xiàn)進(jìn)食梗阻不適，其中例5因劍突下隱痛不適就診；4例手術(shù)切除患者中2例有淋巴結(jié)或鄰近臟器累犯，與報(bào)道基本相符。影像學(xué)上，PMME鋇餐造影可見龕影或充盈缺損等改變；CT可發(fā)現(xiàn)食管管壁不規(guī)則增厚，密度相對(duì)均勻，管腔不同程度狹窄，伴或不伴食管、賁門周圍淋巴結(jié)腫大及鄰近臟器累犯；胃鏡可見食管黏膜呈不規(guī)則隆起或凹陷，管壁僵硬，通常有黑色素沉著，少數(shù)無色素性惡性黑色素瘤也可無明顯色澤改變，與食管其他腫瘤不易區(qū)分。

圖5　Melan-A細(xì)胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性（SP法，AEC×100）

圖6　S-100細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核均陽性（SP法，AEC×100）

圖7　Ki-67增殖指數(shù)約45%

3.2病理特征PMME常呈息肉樣，亦可呈髓質(zhì)型浸潤(rùn)生長(zhǎng)；多數(shù)肉眼可見黑色素沉著，呈灰黑色外觀，部分病例可無黑色素沉積；鏡下腫瘤細(xì)胞彌漫片狀或巢團(tuán)狀排列，間質(zhì)血管豐富，部分區(qū)可見片狀壞死；腫瘤細(xì)胞大小不等，呈圓形、多角形或不規(guī)則形，細(xì)胞邊界欠清，胞漿豐富嗜伊紅，胞質(zhì)內(nèi)可有或無黑色素顆粒沉著，染色質(zhì)顆粒粗大，核仁明顯，病理性核分裂易見。多數(shù)病例腫瘤細(xì)胞均同時(shí)表達(dá)HMB45、Melan-A、SOX-10、S-100，而不表達(dá)CK和LCA等標(biāo)記，Ki-67增殖指數(shù)40%～50%；免疫組化的原理是利用抗原與抗體結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，通過化學(xué)反應(yīng)使標(biāo)記于免疫復(fù)合物上的顯示劑顯示一定的顏色，并可借助光學(xué)顯微鏡觀察其顏色變化。DAB顯色系統(tǒng)是實(shí)驗(yàn)室最常用的免疫組化顯色試劑，將定位在細(xì)胞不同部位的抗原顯示棕黃色而便于觀察，但在某些組織中與內(nèi)外源性棕黃色顆粒不易區(qū)分。AEC顯色系統(tǒng)能將定位在細(xì)胞不同部位的抗原顯示為紅色，可有效避免內(nèi)、外源性棕黃色色素顆粒的干擾。在色素較多的惡性黑色素瘤、細(xì)胞性藍(lán)痣等色素性病變的診斷中，AEC顯色系統(tǒng)具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

3.3鑒別診斷PMME組織學(xué)形態(tài)多樣，尤其對(duì)于無色素沉著的PMME，極易誤診。PMME需與以下腫瘤相鑒別：（1）低分化癌：分化差的鱗狀細(xì)胞癌或腺癌，大體上呈息肉隆起型或浸潤(rùn)型，鏡下腫瘤細(xì)胞異型明顯，可呈圓形、卵圓性或多角形，與PMME不易區(qū)分，免疫組化有助鑒別，低分化癌CK（+）、HMB45（-）、SOX-10（-），而PMME則恰恰相反。（2）食管平滑肌肉瘤或胃腸間質(zhì)瘤：呈現(xiàn)梭形細(xì)胞的惡性黑色素瘤應(yīng)與平滑肌肉瘤或胃腸間質(zhì)瘤相鑒別。免疫組化有助鑒別：平滑肌肉瘤SMA（+）、Calponin（+），胃腸間質(zhì)瘤CD34（+）、CD117（+）及DOG1（+），但兩者HMB-45（-）、SOX-10（-）。（3）食管肉瘤樣癌：腫瘤細(xì)胞呈上皮樣和梭形細(xì)胞樣分化，兩者通常有移行過渡，免疫組化表達(dá)上皮和間葉標(biāo)記CK（+）、Vim（+），而HMB-45（-）、SOX-10（-）。（4）食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：形態(tài)需與淋巴細(xì)胞樣惡性黑色素瘤鑒別，免疫組化：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CK（+）、CD56（+）、Syn（+）、CgA（+），而 HMB-45（-）、SOX-10（-）。（5）食管惡性淋巴瘤：部分惡性黑色素瘤呈小淋巴細(xì)胞樣且彌漫分布，需與淋巴瘤相鑒別；淋巴瘤LCA（+）、HMB-45（-）、SOX-10（-），而PMME則LCA（-）、HMB-45（+）、SOX-10（+）。

3.4治療與預(yù)后目前PMME首選手術(shù)治療，但PMME惡性程度高，早期就可發(fā)生局部淋巴結(jié)或肝肺等遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移，綜合治療模式逐漸應(yīng)用于臨床。既往研究顯示術(shù)后放化療雖可控制局部復(fù)發(fā)，但并不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［7］。近年來生物免疫治療和針對(duì)MAPK信號(hào)通路的分子靶向治療在惡性黑色素瘤中取得了一定進(jìn)展，包括樹突狀細(xì)胞回輸免疫療法在內(nèi)的生物免疫治療對(duì)惡性黑色素瘤有明顯的效果［8］，達(dá)拉菲尼和伊馬替尼等針對(duì)MAPK信號(hào)通路的分子靶向藥可提高晚期患者的生存時(shí)間［9-10］，但在PMME中的應(yīng)用尚缺乏統(tǒng)計(jì)分析。本組例2術(shù)后進(jìn)行樹突狀細(xì)胞回輸免疫療法治療，在一段時(shí)間內(nèi)取得了一定療效，1年后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至肺臟、肝臟，總生存時(shí)間21個(gè)月；例3和例5術(shù)后未進(jìn)行其他處理，分別于發(fā)病后6個(gè)半月和11個(gè)半月后死亡。

總之，PMME惡性程度高、預(yù)后差，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后分子靶向治療和生物免疫療法有助于提高患者生存時(shí)間。

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