謝艷利　周克相

摘要：本文分析了眼科臨床滴眼劑的眼表毒性及作用機(jī)制，針對(duì)滴眼劑安全使用及注意事項(xiàng)進(jìn)行詳細(xì)探究。

關(guān)鍵詞：眼科；局部用藥；眼表毒性

1 眼科臨床滴眼劑的眼表毒性及作用機(jī)制

1.1抗生素 抗生素滴眼劑主要損害結(jié)膜和角膜。結(jié)膜損害多表現(xiàn)為乳頭及濾泡的增生增厚及瘢痕化。角膜損害多見淺層點(diǎn)狀角膜上皮混濁。相關(guān)研究認(rèn)為病變?cè)缙诮悄ど掀こ始?xì)小點(diǎn)狀混濁，無強(qiáng)烈眼部刺激征，隨著用藥時(shí)間延長及毒性程度加深，角膜上皮會(huì)出現(xiàn)點(diǎn)狀糜爛、水腫，進(jìn)而表現(xiàn)為假樹枝狀角膜潰瘍，甚至角膜融解與穿孔，從而嚴(yán)重影響視功能。也有學(xué)者認(rèn)為氨基糖苷類藥物眼局部過量應(yīng)用可有結(jié)膜、視網(wǎng)膜毒性。而喹喏酮類則會(huì)通過干擾線粒體DNA合成引起角膜基質(zhì)細(xì)胞的凋亡，且喹諾酮類還可促進(jìn)角膜基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而增加角膜穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。另外機(jī)體方面也是不可忽略因素，如幼兒及老人的代謝能力較低，則更易產(chǎn)生不良反應(yīng)；不同的種族，藥物在體內(nèi)代謝所需酶的活性不同，則不良反應(yīng)的發(fā)生亦不盡相同。

1.2抗青光眼藥 抗青光眼類藥物，如毛果蕓香堿、β-受體阻滯劑及腎上腺素激動(dòng)劑等，長期應(yīng)用會(huì)致結(jié)膜炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為結(jié)膜上皮杯狀細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增加。而長期使用多種抗青光眼藥物，還可使小梁組織受到炎性細(xì)胞浸潤，造成毒性病理損害。相關(guān)研究人士對(duì)29例（35只眼）藥物毒性角膜病變患者的眼藥使用情況進(jìn)行了回顧性分析，在所統(tǒng)計(jì)的藥物中，抗青光眼藥物位居第七位。此外，一些研究人員對(duì)18例原發(fā)性開角型青光眼患者抗青光眼藥物治療后，發(fā)現(xiàn)使用噻嗎洛爾、溴莫尼定和布林佐胺等滴眼液2個(gè)月即可降低患者淚膜穩(wěn)定性，至3個(gè)月時(shí)可引起結(jié)膜上皮損傷。另外，淚液中胰島素缺乏可能是淚膜不穩(wěn)定的原因之一，有研究表明長期使用抗青光眼藥物的患者淚液中胰島素減少、淚膜穩(wěn)定性下降，因此，減輕此類患者的眼表癥狀可采取胰島素局部治療[1]。

1.3糖皮質(zhì)激素類 糖皮質(zhì)激素（GC）具有良好的抗炎、抗免疫、抗毒作用，且價(jià)格低廉，使用極為廣泛。眼科臨床上，GC的作用已得到高度認(rèn)可，眼表急性炎癥及干眼、急性淺層鞏膜炎及鞏膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜疾病、視神經(jīng)炎、外傷性視神經(jīng)病變、眼科手術(shù)后等均可使用，且具有較高的臨床指導(dǎo)意義。然而，在發(fā)揮其治療作用的同時(shí)，它對(duì)眼局部甚至全身產(chǎn)生的副作用也相繼出現(xiàn)。GC引起的眼壓升高是眼科臨床最常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素性青光眼。其引起眼壓升高的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，相關(guān)研究認(rèn)為可能包括小梁細(xì)胞外基質(zhì)堆積、細(xì)胞水通道蛋白-1表達(dá)受影響、細(xì)胞骨架的改變、細(xì)胞表面糖皮質(zhì)激素β受體表達(dá)降低及表皮生長因子表達(dá)受抑制等。另外，GC還可導(dǎo)致亞臨床型結(jié)膜炎性反應(yīng)及繼發(fā)后囊下白內(nèi)障。激素誘導(dǎo)白內(nèi)障機(jī)制目前尚不清楚，一些研究人員考慮可能為激素分子與晶狀體分子的賴氨酸殘基共價(jià)結(jié)合從而導(dǎo)致晶狀體混濁。

由于GC存在諸多副作用，臨床上，如何增強(qiáng)激素治療作用，并減少其副作用已然成為研究焦點(diǎn)。同時(shí)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)長期使用GC的患者做好宣傳。

1.4非甾體類消炎藥 非甾體類消炎藥（NSAIDS），能抑制前列腺素的合成并具有穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，它可以減輕炎癥和疼痛，是一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，此類藥物在眼科臨床使用廣泛。在某些方面，NSAIDS滴眼液比上述的糖皮質(zhì)激素更有優(yōu)勢(shì)，且無糖皮質(zhì)激素性青光眼的危險(xiǎn)。NSAIDS滴眼液不僅能抗炎鎮(zhèn)痛，且改善患者主觀癥狀的效果較為顯著，并具有抑制術(shù)后并發(fā)癥的作用。臨床上，常用的NSAIDS滴眼液包括普拉洛芬、雙氯芬酸鈉等。在不良反應(yīng)方面，部分長期使用NSAIDS滴眼液的患者出現(xiàn)眼部疼痛流淚、結(jié)膜充血水腫等癥狀，個(gè)別患者還出現(xiàn)角膜上皮損傷、點(diǎn)狀角膜炎等，較為嚴(yán)重者則出現(xiàn)了不同程度角膜潰瘍及角膜穿孔。

基于使用NSAIDS滴眼液后出現(xiàn)以上不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，對(duì)患有干眼、角膜炎、角膜上皮缺損等眼表疾病的患者應(yīng)慎用此類藥物。另外，其他相關(guān)危險(xiǎn)因素亦不能忽視，如糖尿病或自身免疫性疾病患者，角膜上皮易出現(xiàn)缺損且損傷愈合較緩，故也應(yīng)慎用。臨床上，一旦出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)立即停用，并積極進(jìn)行相應(yīng)治療[2]。

1.5局部麻醉劑 臨床上使用的4g·L-1奧布卡因，作用較迅速，其麻醉深度、麻醉持續(xù)性及角膜安全性等均可，且對(duì)瞳孔的調(diào)節(jié)能力、眼壓的變化等幾乎無影響，反復(fù)多次的頻繁使用本品制劑也可能導(dǎo)致各類角膜病變甚至角膜嚴(yán)重?fù)p害。一些研究發(fā)現(xiàn)，10g·L-1鹽酸丁卡因，由于其脂溶性高，穿透性強(qiáng)，與神經(jīng)組織能結(jié)合較快且牢固，故其麻醉作用較強(qiáng)，但其毒性作用也相對(duì)高出數(shù)倍乃至數(shù)十倍，眼科臨床若長期使用本品制劑，將會(huì)導(dǎo)致角膜瘢痕形成或永久性混濁等各種并發(fā)癥。我們既要看到眼表局部麻醉劑的優(yōu)點(diǎn)，又要注意合理使用，且應(yīng)時(shí)常提醒自己，在各類眼病的治療過程中，對(duì)眼表的保護(hù)是十分重要的。

1.6防腐劑 防腐劑是一類防止或限制微生物生長與繁殖的化學(xué)藥品，其主要作用是保證藥劑質(zhì)量。防止微生物污染的方法很多，其中防腐劑的正確選擇及合理使用是保證滴眼劑微生物質(zhì)量的重要措施。目前常用防腐劑主要有：①尼泊金類，主要為羥苯乙酯；②醇類，常用的有苯甲醇等；③有機(jī)酸，主要為山梨酸；④酚類，常用的為苯酚；⑤銨類，常用的為苯扎溴銨和苯扎氯銨。臨床應(yīng)用的大部分滴眼液均含防腐劑，有流行病學(xué)研究表明，13%的醫(yī)源性角結(jié)膜炎中，滴眼液中所含的防腐劑是引起眼表毒性的重要因素之一。

2 滴眼劑安全使用及注意事項(xiàng)

滴眼劑是眼科最常用的給藥方法，在眼部疾病的治療中發(fā)揮了極其重要的作用，正確合理使用滴眼劑有助于恢復(fù)眼部疾患。但由于人們對(duì)其使用安全性并未引起重視，普遍存在非合理使用滴眼液的現(xiàn)象，故較為容易引起不良反應(yīng)，甚至引起藥源性眼病。

避免藥源性眼病，應(yīng)做到準(zhǔn)確診斷原發(fā)病、熟悉各類眼病臨床特點(diǎn)、充分了解各種滴眼劑的眼表毒性。臨床上，藥源性眼病一經(jīng)診斷，最首要的措施是立即停止正在使用的滴眼劑，可改用低毒性藥物，并適量使用不含防腐劑的人工淚液或口服替代藥物，相關(guān)研究認(rèn)為還可合并使用角膜上皮生長因子。預(yù)防藥源性眼病，應(yīng)做到避免重復(fù)用藥，避免隨意增加藥物使用頻率與周期，并要對(duì)各種滴眼液及其防腐劑的毒性有正確認(rèn)識(shí)[3]。

與此同時(shí)，還應(yīng)加強(qiáng)民眾對(duì)眼科用藥知識(shí)的宣傳及用藥監(jiān)督。另外，藥品說明書是臨床指導(dǎo)用藥的重要信息資料，醫(yī)生在患者購買和使用滴眼液之前應(yīng)告知患者必須詳細(xì)閱讀藥品說明書，并嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，不可自行過量過久使用。為保證滴眼液的質(zhì)量，醫(yī)生還應(yīng)告知患者必須嚴(yán)格遵守藥品說明書上所示的保存方法，對(duì)滴眼劑進(jìn)行避光、密閉、低溫冷藏等處理。

參考文獻(xiàn)：

[1]許菲.滴眼藥物眼表毒性的臨床研究[D].山東中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[2]遲來婷，曲利軍.藥物的眼表損害[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2014（04）：304-308.

[3]劉凌，劉博，陳國海.滴眼劑藥物毒性角膜損害分析[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012（08）：759-761.

編輯/周蕓霏