郭加友　方立儉　郭嘉漪

【摘要】 目的：探討血管內(nèi)皮抑素（恩度）治療惡性漿膜腔積液的近期療效，并觀察漿膜腔給藥方式的安全性及患者的耐受性。方法：選取本院2012年1月-2015年1月收治的30例惡性中等量以上漿膜腔積液患者，均用漿膜腔穿刺盡可能抽出積液后給予腔內(nèi)注射藥物，13例患者為順鉑單藥組，給予腔內(nèi)灌注順鉑40 mg/次，d1，3，5；17例患者為順鉑聯(lián)合恩度組，給予腔內(nèi)灌注順鉑40 mg/次，d1，3，5+恩度30 mg/次，d1，3，5，1個周期后評價療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：順鉑單藥組完全緩解0例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定6例，疾病進(jìn)展1例，客觀有效率46.2%；順鉑聯(lián)合恩度組完全緩解1例，部分緩解12例，疾病穩(wěn)定2例，疾病進(jìn)展2例，客觀有效率76.5%，兩組客觀有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.180）。27例疾病未進(jìn)展患者中，順鉑單藥組中位疾病進(jìn)展時間為84 d，順鉑聯(lián)合恩度組為100 d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032）。兩組不良反應(yīng)相當(dāng)，順鉑聯(lián)合恩度組未增加不良反應(yīng)，耐受性好。結(jié)論：恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔積液近期療效較好，患者耐受性好。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑素； 惡性漿膜腔積液； 化學(xué)治療

Clinical Observation of Cavity Infusion Endostar Combined with Cisplatin in the Theatment of Malignant Cavity Effusion/GUO Jia-you， FANG Li-jian， GUO Jia-yi.//Medical Innovation of China，2016，13（04）：068-071

【Abstract】 Objective： To observe the clinical short-term efficacy of cavity infusion of recombinant human endostatin （endostar） in the treatment of malignant cavity effusion， and evaluate the safety and tolerability of cavity infusion. Method： Thirty patients with more than medium malignant cavity effusion in our hospital from January 2012 to January 2015 were analyzed retrospectively. Following a maximum release all of cavity effusion， all the patients were given cavity infusion including 13 cases of cisplatin monotherapy group and 17 cases of endostar with cisplatin group. The dosage was taken as follow： endostar 30 mg per time on d1，3，5； cisplatin 40 mg each time on d1，3，5. Their short-term efficacy as well as toxicity after a treatment cycle was evaluated. Results： In the cisplatin monotherapy group， there were 0 case achieved CR， 6 cases achieved PR， 6 cases achieved SD， 1 case achieved PD， the objective response rate was 46.1%， while in the endostar with cisplatin group， there were 1 case achieved CR， 12 cases achieved PR， 2 cases achieved SD， 2 cases achieved PD， the objective response rate was 76.4%. There were significant differences between the two groups （P=0.180）. Among 27 responders median TTP of cisplatin monotherapy and endostar with cisplatin group were 84 days vs 100 days （P=0.032）. Drug-related toxicity of two groups was similar. Conclusion： Cavity infusion endostar combined with cispaltin can control the malignant cavity effusion better， and its clinical safety is better than cisplatin monotherapy.

【Key words】 Recombinant human endostatin； Malignant cavity effusion； Chemotherapy

First-authors address： Oriental Hospital and Foreign Related Hospital of Lianyungang，Lianyungang 222042， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.04.020

惡性漿膜腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，包括胸腔積液、腹腔積液及心包積液，一旦出現(xiàn)均提示預(yù)后不良。有報道稱，惡性胸腔積液患者平均生存期不足6個月[1]。隨著2006年我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物——重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）的上市，國內(nèi)多位學(xué)者開始探索以恩度腔內(nèi)給藥方式治療惡性漿膜腔積液，其療效得到了肯定[2-5]。本院也從2010年開始嘗試以腔內(nèi)灌注恩度治療惡性漿膜腔積液，得到很好的控制積液效果。本文回顧性分析了2012年1月-2015年1月本院收治的30例惡性漿膜腔積液患者病例，探討了腔內(nèi)灌注恩度聯(lián)合順鉑對于惡性積液的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組晚期惡性腫瘤合并惡性漿膜腔積液患者共30例，其中男18例，女12例，年齡33～82歲，中位年齡57歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實為中等量以上的惡性積液，其中胸腔積液18例，腹腔積液10例，心包積液2例；肺癌19例，其中非小細(xì)胞肺癌15例，小細(xì)胞肺癌4例，胃癌8例，原發(fā)性肝癌2例，宮頸癌1例。體力狀況ECOG評分1～2分17例，3分11例，4分2例（均為小細(xì)胞肺癌合并大量胸腔積液）。所有患者治療前均已完善血液學(xué)檢查排除化療禁忌，并至少3周內(nèi)未給予全身化療。

1.2 方法 兩組患者均給予漿膜腔穿刺置入引流管，盡可能抽出積液后給予腔內(nèi)注射藥物。選取13例患者給予腔內(nèi)灌注順鉑40 mg/次，d1，3，5，記為順鉑單藥組；17例患者給予腔內(nèi)灌注順鉑40 mg/次，d1，3，5，+恩度30 mg/次，d1，3，5，為恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注組。1個周期后評價療效及不良反應(yīng)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 采用WHO制定的近期療效胸腹水評價標(biāo)準(zhǔn)將療效分為：（1）完全緩解（CR）：積液完全消失，持續(xù)4周以上；（2）部分緩解（PR）：積液較治療前減少50%以上；（3）疾病穩(wěn)定（SD）：積液較治療前減少不足50%或增加不超過25%；（4）疾病進(jìn)展（PD）：積液較治療前增加超過25%。判斷積液增加或減少的量以超聲所見最大深度為準(zhǔn)?？陀^有效率（RR）=CR+PR。疾病進(jìn)展時間（TTP）為自治療開始至首次發(fā)現(xiàn)積液進(jìn)展的時間。不良反應(yīng)按照NCI CTCAE 3.0版分級標(biāo)準(zhǔn)來評價，分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用 字2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 順鉑單藥組CR 0例，PR 6例，SD 6例，PD 1例，客觀有效率46.2%（6/13）；順鉑聯(lián)合恩度組CR 1例，PR 12例，SD 2例，PD 2例，客觀有效率76.5%（13/17）。兩組客觀有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 生存情況 27例疾病未進(jìn)展患者中，單藥順鉑組中位TTP為84 d，順鉑聯(lián)合恩度組中位TTP為100 d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032），見圖1。

圖1 兩組27例未進(jìn)展患者TTP比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組毒性反應(yīng)相當(dāng)，均未出現(xiàn)心臟相關(guān)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為1～2度的惡心嘔吐及全身乏力，少部分出現(xiàn)白細(xì)胞下降及貧血。3～4度不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐及全身乏力癥狀，發(fā)生率較低，見表1。

3 討論

惡性漿膜腔積液不僅降低了患者的生活質(zhì)量，而且會加速腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重縮短了患者生存期，因此，盡快控制惡性積液發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。傳統(tǒng)治療積液的方法有限鹽、利尿、原發(fā)病的治療及穿刺引流、腔內(nèi)治療等。其中穿刺引流為主要治療方法，療效確切，多可很快緩解癥狀，但需同時給予腔內(nèi)灌注藥物來控制積液生長。既往多給予腔內(nèi)注射硬化劑來治療胸腔積液，但是由于其副作用大，現(xiàn)在臨床已很少使用。目前應(yīng)用最多的是腔內(nèi)化療，因其可直接殺滅癌細(xì)胞，從而達(dá)到消除積液的目的。此外腔內(nèi)給藥還可灌注細(xì)胞因子及中藥制劑，療效均得到肯定[6]，而腔內(nèi)灌注抗血管藥物目前仍在探索階段。

惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生主要是由于腫瘤細(xì)胞分泌VEGF、MMPs等細(xì)胞因子，一方面增加了毛細(xì)血管網(wǎng)的通透性，另一方面誘導(dǎo)腫瘤新生血管的生成，增加了毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，兩者共同作用引起血管滲透性增加。同時腫瘤細(xì)胞阻塞了淋巴管，增加了淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，從而使液體潴留于漿膜腔[7]。由于惡性漿膜腔積液的形成與VEGF有密切的聯(lián)系，國外有應(yīng)用特異性的VFGF抗體貝伐珠單抗來治療惡性漿膜腔積液的報道，其療效與治療后VEGF水平的降低值成正比[8]。Du等[9]對70名老年非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液（MPE）患者，分別采用抗血管生成貝伐珠單抗聯(lián)合胸腔內(nèi)順鉑化療和單純胸腔內(nèi)順鉑化療進(jìn)行臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)這兩種治療方法的有效率分別為83.3%和50.0%，而且生存曲線上聯(lián)合給藥組PFS明顯優(yōu)于單純化療組，分別為5.3個月和4.5個月，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

我國學(xué)者自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度），既往研究證實了其可抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，在實體瘤抗血管生成方面作用顯著，同時可對抗VEGF的促進(jìn)新生血管形成和增加血管滲透性作用[10-12]。我國多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合化療相對于單用化療能明顯提高惡性積液的控制率，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[13-14]。魏紅梅等[15]對小鼠腹水瘤模型進(jìn)行的研究，探討了恩度腹腔內(nèi)給藥對小鼠腹水生成的作用特點及給藥模式，從而得出恩度腹腔內(nèi)灌注能明顯減少腹水腫瘤細(xì)胞數(shù)，降低腹水體積和腹膜滲透性，且每天1次連續(xù)應(yīng)用為最佳給藥模式。

然而，有關(guān)恩度漿膜腔給藥的臨床研究較少，目前國內(nèi)文獻(xiàn)多為小樣本的臨床觀察，給藥方式也不一致。國內(nèi)多個學(xué)者嘗試恩度漿膜腔內(nèi)給藥同時聯(lián)合或不聯(lián)合化療來控制惡性積液，均得到了很好的療效，單藥即可取得40%～60%的有效率，而與化療藥物聯(lián)合腔內(nèi)給藥后，不增加不良反應(yīng)，有效率提高明顯，最高可以達(dá)到100%[2-5]。以上文獻(xiàn)報道與本研究結(jié)果較一致，而本研究兩組近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能和病例數(shù)較少有關(guān)，需要擴大病例數(shù)來進(jìn)一步探討。但是順鉑聯(lián)合恩度組的TTP要長于順鉑單藥組，分別為84 d和100 d，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），這表明恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注能延長積液控制時間，療效確切。

本研究中，恩度聯(lián)合順鉑漿膜腔灌注只用于胸腔及腹腔灌注，2例心包積液患者僅用順鉑單藥心包灌注。我國學(xué)者李曉敏[16]曾報道7例恩度心包灌注用于惡性心包積液患者，有效率100%，且未出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，未見縮窄性心包炎發(fā)生。黃開榮等[17]報道了1例惡性心包積液患者給予心包灌注恩度45 mg，給藥3次，積液進(jìn)展，療效不佳，未報道其不良反應(yīng)。石建華等[18]報道了6例惡性心包積液患者給予心包腔內(nèi)灌注恩度聯(lián)合或不聯(lián)合化療，CR 5例，PR 1例，有效率100%，無血液學(xué)毒性，僅1例有輕度消化道反應(yīng)。但由于這些研究病例數(shù)均較少，因此，有關(guān)恩度心包腔灌注方面的療效及安全性仍有待更多大樣本的臨床研究來進(jìn)一步觀察。

綜上所述，恩度胸腹腔灌注給藥方式療效確切且不良反應(yīng)較小，值得臨床推廣使用。但是有關(guān)恩度腔內(nèi)給藥的劑量、頻率及療程方面均沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上多是以各自的臨床經(jīng)驗為準(zhǔn)，主觀性強，而腔內(nèi)灌注恩度的療效與原發(fā)腫瘤的關(guān)系仍不明確，均需要更多的隨機對照臨床研究來進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2015-08-17） （本文編輯：王宇）