趙 欣，陳國(guó)華，吳瓊珠，滕海堂，郁婷婷（.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 0009；.淮安市食品藥品檢驗(yàn)所，江蘇淮安 300）

鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與原研藥的溶出度一致性評(píng)價(jià)

趙 欣1＊，陳國(guó)華1#，吳瓊珠1，滕海堂2，郁婷婷1（1.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2.淮安市食品藥品檢驗(yàn)所，江蘇淮安 223001）

目的：建立鹽酸決奈達(dá)隆片的溶出度測(cè)定方法，并評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性。方法：采用紫外-可見分光光度法，檢測(cè)波長(zhǎng)為288 nm。以磷酸鹽緩沖液（pH4.5）、0.1 mol/L鹽酸溶液［加入0.5%十二烷基硫酸鈉（SDS）］、磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）、水為溶出介質(zhì)，溶出介質(zhì)體積為1 000 ml，轉(zhuǎn)速為75 r/min，分別考察鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與原研藥的溶出度，并通過計(jì)算相似因子（f2）來評(píng)價(jià)其溶出曲線的相似性。結(jié)果：鹽酸決奈達(dá)隆檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為2.147～25.764 μg/ml；精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD＜2.0%；4種溶出介質(zhì)中的回收率分別為99.53%～101.05%（RSD=0.48%，n=9）、98.95%～100.05%（RSD=0.39%，n=9）、99.54%～100.20%（RSD=0.24%，n=9）、98.54%～100.06%（RSD=0.44%，n=9）。在4種溶出介質(zhì)中，3批鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與原研藥溶出曲線的f2分別為56、60、63、68，68、52、59、67，65、68、76、62。結(jié)論：該方法適用于鹽酸決奈達(dá)隆片的溶出度測(cè)定；鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與原研藥的體外溶出曲線具有相似性，故其質(zhì)量一致性較好。

鹽酸決奈達(dá)隆片；原研藥；仿制藥；溶出曲線；相似因子；多介質(zhì)；一致性評(píng)價(jià)

鹽酸決奈達(dá)?。―ronedarone hydrochloride）是一種新型的抗心律失常藥物，主要用于心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、竇性心律、室性心律的治療［1-2］，由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司研制，并分別于2009年7月和12月獲得美國(guó)食品與藥品安全管理局（FDA）和歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）批準(zhǔn)上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)是苯并呋喃衍生物，與治療房顫的胺碘酮藥物相似，為鉀離子通道阻滯藥，但降低了其親脂性還減小了碘源性的器官毒性［3-4］。

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度［5］，不僅是控制藥物質(zhì)量的體外指標(biāo)，也是評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)釋放和吸收的有效手段［6］。仿制藥與原研藥質(zhì)量的差異主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性上，這兩方面都直接關(guān)系藥品的等效性［7］。目前國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)中，大多都是關(guān)于鹽酸決奈達(dá)隆片在1種溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定及溶出方法的研究，美國(guó)藥典（USP 39-NF 34）也只規(guī)定了其在磷酸鹽緩沖液（pH4.5）中的溶出方法，而我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量需要考察多種pH溶出介質(zhì)中的溶出曲線。因此，本文參照鹽酸決奈達(dá)隆片USP標(biāo)準(zhǔn)，建立其溶出度測(cè)定方法，考察鹽酸決奈達(dá)隆片在4種不同溶出介質(zhì)中的溶出行為，并與原研藥進(jìn)行溶出曲線的對(duì)比，采用FDA推薦的相似因子（f2）對(duì)其進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)，為鹽酸決奈達(dá)隆仿制藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作提供參考。

1 材料

1.1 儀器

UV-1800型紫外-可見分光光度計(jì)（日本Shimadzu公司）；8453型紫外-可見分光光度計(jì)（美國(guó)Agilent公司）；RC8MD型溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；BT-1250D型電子天平（德國(guó)Sartorius公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸決奈達(dá)隆片（中國(guó)藥科大學(xué)藥物制劑教研室自制，編號(hào)：S1、S2、S3，規(guī)格：400 mg/片）；鹽酸決奈達(dá)隆片原研藥（法國(guó)Sanofi-Aventis公司，批號(hào)：GJ092，規(guī)格：400 mg/片）；鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品（美國(guó)藥典委員會(huì)，批號(hào)：F029Q0，純度：99.4%）；鹽酸決奈達(dá)隆原料藥（中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室自制，編號(hào)：150401，純度：99.0%）；其余試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 對(duì)照品溶液 精密稱取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品約21.3 mg，置于50 ml量瓶中，加入1 ml甲醇使其溶解，分別用0.1 mol/L鹽酸溶液（加入0.5%SDS）、磷酸鹽緩沖液（pH4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）、水這4種溶出介質(zhì)定容，搖勻，精密量取1 ml，置于20 ml量瓶中，用相應(yīng)的溶出介質(zhì)定容，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2.1.2 供試品溶液 取樣品原研藥（批號(hào)：GJ092）12片，取0.1 mol/L鹽酸溶液（加入0.5%SDS）、磷酸鹽緩沖液（pH4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）、水4種溶出介質(zhì)各1 000 ml，按溶出度測(cè)定法［2015年版《中國(guó)藥典》（四部）0931通則第二法（漿法）］進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溫度為37.0℃，分別于10、15、20、30、45、60、90、120 min時(shí)取溶出液10 ml，并即時(shí)在溶出杯中補(bǔ)充37℃溶出介質(zhì)10 ml，用0.45 μm微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用甲醇稀釋20倍，搖勻，作為供試品溶液。

2.2 4種溶出介質(zhì)的選擇

目前，鹽酸決奈達(dá)隆已被收入U(xiǎn)SP標(biāo)準(zhǔn)，其在USP標(biāo)準(zhǔn)中溶出度測(cè)定方法為漿法，75 r/min，標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)為1 000 ml的磷酸鹽緩沖液（pH4.5）。本品規(guī)格為400 mg/片且為異形片，參考鹽酸決奈達(dá)隆片USP標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)文獻(xiàn)［6］，故擬采用漿法和溶出體積1 000 ml進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。

由于鹽酸決奈達(dá)隆為低溶解高滲透藥物，屬于BCSⅡ類，其解離常數(shù)（pKa）為9.8，為弱堿性藥物，因此根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［6-8］，推薦溶出介質(zhì)為：0.1 mol/L鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）、磷酸鹽緩沖液（pH4.5）和水。在（37.0±0.5）℃下，用以上4種介質(zhì)作為溶劑，制備鹽酸決奈達(dá)隆飽和溶液，經(jīng)適當(dāng)稀釋后，用紫外-可見分光光度法在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度，計(jì)算鹽酸決奈達(dá)隆在4種介質(zhì)中的溶解度，進(jìn)而考察是否達(dá)到漏槽條件，結(jié)果見表1。取樣品原研藥（批號(hào)：GJ092）適量，分別采用上述4種溶出介質(zhì)，依法測(cè)定，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度并繪制溶出曲線，詳見圖1。

結(jié)合表1和圖1可知，樣品原研藥在磷酸鹽緩沖液（pH4.5）和水中具有較好的溶解度，均達(dá)到漏槽條件，可以直接作為與仿制藥進(jìn)行溶出比較的溶出介質(zhì)，但在0.1 mol/L鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中溶出率很低，無(wú)法區(qū)分各制劑的質(zhì)量，故需加入表面活性劑來提高溶出度。因此，首先篩選吐溫80和十二烷基硫酸鈉（SDS）來確定表面活性劑的種類，然后再進(jìn)行表面活性劑用量的篩選。

表1 鹽酸決奈達(dá)隆溶解度Tab 1 The solubility of Dronedarone hydrochloride

圖1 樣品原研藥在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線Fig 1 Dissolution curves of original preparation samples in different dissolution media

《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》中規(guī)定表面活性劑濃度推薦在0.01%～1.0%（W/V）范圍，故本試驗(yàn)選擇中間濃度0.5%來篩選表面活性劑的種類。取樣品原研藥（批號(hào)：GJ092）適量，分別采用加入0.5%SDS和0.5%吐溫80的0.1 mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，依法測(cè)定，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度并繪制溶出曲線。另取加入0.5%SDS和0.5%吐溫80的磷酸鹽緩沖液（pH6.8）同法進(jìn)行測(cè)定，詳見圖2。

圖2 不同種類表面活性劑的溶出曲線A.0.1 mol/L鹽酸溶液；B.磷酸鹽緩沖液（pH6.8）Fig 2 Dissolution curves of different kinds of surfactantsA.0.1 mol/L Hydrochloric acid solution；B.Phosphate buffer solution（pH6.8）

由圖2可知，樣品原研藥在加入表面活性劑SDS介質(zhì)中的溶出速率明顯高于加入吐溫80的介質(zhì)，而且吐溫80為黏稠液體，不宜操作，加之易造成各樣品間質(zhì)量差異較大，故選擇加入表面活性劑SDS。

表面活性劑SDS常規(guī)用量范圍為0.01%～1.0%（W/V），故用量篩選從低濃度到高濃度依次遞增。取樣品（編號(hào)：S1）適量，分別采用0.01%、0.05%、0.1%、0.3%、0.5%、1.0%SDS的0.1 mol/L鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液（pH6.8）作為溶劑，進(jìn)行溶解度測(cè)定，結(jié)果見表2。

表2 鹽酸決奈達(dá)隆在不同濃度SDS介質(zhì)中的溶解度（mg/ml）Tab 2 The solubility of dronedarone hydrochloride in the different concentration of SDS（mg/ml）

由表2可知，加入0.5%SDS和1.0%SDS的2種介質(zhì)均達(dá)到了漏槽條件，但1.0%SDS比0.5%SDS溶液的黏度大，且由于表面活性劑用量越少越好，故最終選擇加入0.5%SDS。

綜上所述，樣品的4種溶出介質(zhì)為：0.1 mol/L鹽酸溶液（加入0.5%SDS）、磷酸鹽緩沖液（pH4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）和水。

2.3 線性關(guān)系考察

精密稱取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品（批號(hào)：F029Q0）適量，共4份，先用1 ml甲醇溶解，再分別用0.1 mol/L鹽酸溶液（加入0.5%SDS）、磷酸鹽緩沖液（pH4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）、水定容于50 ml量瓶中，制備質(zhì)量濃度為0.426 mg/ml的對(duì)照品貯備液，然后精密移取上述貯備液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 ml，分別置于20 ml量瓶中，并用相應(yīng)的溶出介質(zhì)定容，搖勻，按紫外-可見分光光度法在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。以鹽酸決奈達(dá)隆質(zhì)量濃度（x，μg/ml）為橫坐標(biāo)、吸光度（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，回歸方程與線性范圍見表3。

表3 回歸方程與線性范圍Tab 3 Regression equations and linear ranges

2.4 精密度試驗(yàn)

取“2.1.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量，按紫外-可見分光光度法在288 nm波長(zhǎng)處重復(fù)測(cè)定6次。結(jié)果，鹽酸決奈達(dá)隆吸光度的RSD分別為0.84%、0.36%、0.21%、0.62%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.1.2”項(xiàng)下4種介質(zhì)中120 min時(shí)的供試品溶液適量，分別于室溫下放置0、2、4、6、8 h時(shí)在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度。結(jié)果，鹽酸決奈達(dá)隆吸光度的RSD分別為0.78%、0.82%、0.70%、0.91%（n=5），表明供試品溶液在4種介質(zhì)中室溫下8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

取樣品原研藥（批號(hào)：GJ092）適量，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按紫外-可見分光光度法在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度。結(jié)果，鹽酸決奈達(dá)隆吸光度的RSD分別為0.98%、0.59%、0.71%、0.81%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.7 回收率試驗(yàn)

取樣品原料藥（編號(hào)：150401）約3.41、4.26、5.11 g（分別約為處方量的8、10、12倍），精密稱定，分別置于3個(gè)研缽中，再分別加入空白輔料2.24 g（約為處方量的10倍），混勻；分別從3個(gè)研缽中精密稱取細(xì)粉各3份，再分別置于50 ml量瓶中，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，取上述供試品溶液適量，按紫外-可見分光光度法在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并計(jì)算回收率，結(jié)果見表4。

表4 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）Tab 4 Results of recovery tests（n=9）

2.8 溶出曲線的繪制

取3批樣品（編號(hào)：S1、S2、S3）和1批原研藥（批號(hào)：GJ092）各12片，取“2.2”項(xiàng)下4種溶出介質(zhì)適量，分別按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液［磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）中，取樣時(shí)間點(diǎn)延長(zhǎng)至360 min］；取上述供試品溶液和“2.1.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液各適量，按紫外-可見光分光光度法在288 nm波長(zhǎng)下分別測(cè)定吸光度并計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度，繪制溶出曲線，詳見圖3。

2.9 溶出曲線相似性評(píng)價(jià)

以美國(guó)和日本規(guī)定采用的f2法來評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥體外溶出曲線的相似性，以考察制劑其內(nèi)在質(zhì)量的差異。f2計(jì)算公式如下：

圖3 鹽酸決奈達(dá)隆仿制藥與原研藥在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線A.磷酸鹽緩沖液（pH4.5）；B.水；C.0.1 mol/L鹽酸溶液（加入0.5% SDS）；D.磷酸鹽緩沖液（pH6.8，加入0.5%SDS）Fig 3 Dissolution curves of generic and original preparations of Dronedarone hydrochloride tablet in 4 dissolution mediaA.Phosphate buffer solution（pH4.5）；B.water；C.0.1 mol/L Hydrochloric acid solution（adding into 0.5%SDS）；D.Phosphate buffer solution（pH6.8，adding into 0.5%SDS）

其中，n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)；Rt為原研藥在t時(shí)刻的溶出度值；Tt為仿制藥在t時(shí)刻的溶出度值；f2取值在1～100之間。f2值計(jì)算規(guī)定，原研藥和仿制藥在15 min內(nèi)溶出達(dá)到85%時(shí)，不用再計(jì)算f2值，可直接認(rèn)為兩種制劑溶出行為相似。一般情況下，f2≥50時(shí)，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，仿制藥與原研藥具有等效性［9］。仿制藥與原研藥在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線f2測(cè)定結(jié)果見表5。由表5可知，樣品仿制藥與原研藥在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為相似。

表5 4種溶出介質(zhì)下的f2相似因子Tab 5 The f2factors in 4 dissolution media

3 討論

3.1 波長(zhǎng)的選擇

鹽酸決奈達(dá)隆在溶出介質(zhì)中的最大紫外吸收分別為210 nm和288 nm波長(zhǎng)，由于在288 nm波長(zhǎng)處輔料無(wú)吸收，干擾小，因此本試驗(yàn)選擇288 nm作為溶出度檢測(cè)波長(zhǎng)。

3.2 轉(zhuǎn)速的選擇

漿法常用的轉(zhuǎn)速為50、75 r/min［10］。為了確定最佳轉(zhuǎn)速，本試驗(yàn)需對(duì)比鹽酸決奈達(dá)隆片在這兩種轉(zhuǎn)速條件下的溶出曲線。結(jié)果表明，在兩種轉(zhuǎn)速條件下鹽酸決奈達(dá)隆片的溶出行為基本一致，而在75 r/min條件下，樣品的溶出速率高于50 r/min條件下的溶出速率；且同時(shí)參考鹽酸決奈達(dá)隆片USP標(biāo)準(zhǔn)中溶出度測(cè)定方法，故本試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)的轉(zhuǎn)速選擇75 r/min。

3.3 仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性

在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定是先進(jìn)國(guó)家藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段［6］，我國(guó)也于2012年開始實(shí)施“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”工程［11］?？疾於喾N溶出介質(zhì)條件下溶出行為，可以更全面、真實(shí)反映藥物的體外釋藥情況和內(nèi)在質(zhì)量［12］。本試驗(yàn)以3個(gè)編號(hào)的鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與1個(gè)批號(hào)的原研藥分別在4種溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出度試驗(yàn)并繪制溶出曲線。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均具有相似性，說明鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與原研藥質(zhì)量一致性較好。

3.4 表面活性劑的篩選

通過溶解度試驗(yàn)和鹽酸決奈達(dá)隆原研藥在4種溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，可知鹽酸決奈達(dá)隆在0.1 mol/L鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）的溶解性不好，需通過加入表面活性劑改善其溶解性。本試驗(yàn)先篩選表面活性劑的種類，確定使用SDS；再篩選SDS的用量，最終確定分別在0.1 mol/L鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中加入0.5%SDS，由此可提高鹽酸決奈達(dá)隆在這兩種介質(zhì)中的溶解度，使之溶出曲線具有可比性。另外，在pH6.8的磷酸鹽介質(zhì)中，加入0.5%SDS后，2 h的溶出率仍低于50%，溶出曲線無(wú)區(qū)分度，結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道［13］，故本試驗(yàn)將取樣時(shí)間點(diǎn)延長(zhǎng)至360 min，使溶出曲線能更好的區(qū)分。因此，本試驗(yàn)選擇0.5%SDS為表面活性劑。

綜上所述，本方法適用于鹽酸決奈達(dá)隆片的溶出度測(cè)定；鹽酸決奈達(dá)隆片仿制藥與原研藥的體外溶出曲線具有相似性，故其質(zhì)量一致性較好。

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（編輯：劉 柳）

Consistency Evaluation of the Dissolution of Generic and Original Preparations of Dronedarone Hydrochloride Tablet

ZHAO Xin1，CHEN Guohua1，WU Qiongzhu1，TENG Haitang2，YU Tingting1（1.School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Huaian Institute for Food and Drug Control，Jiangsu Huaian 223001，China）

OBJECTIVE：To establish a method for the dissolution determination of Dronedarone hydrochloride tablet，and evaluate the quality consistency of its generic and original preparations.METHODS：UV spectrometry was performed on the column of 288 nm，dissolution media of Phosphate buffer solution（pH4.5），0.1 mol/L Hydrochloric acid solution［adding into 0.5%sodium dodecyl sulfate（SDS）］，Phosphate buffer solution［pH6.8，adding into 0.5%SDS］and water，volume of dissolution medium was 1 000 ml，rotation speed was 75 r/min，the dissolution of generic and original preparations of Dronedarone hydrochloride tablet was detected，and the similarity of dissolution curve was evaluated by calculating the similarity factor（f2）.RESULTS：The linear range of dronedarone hydrochloride was 2.147-25.764 μg/ml；RSDs of precision，stability and reproducibility tests were lower than 2.0%；recoveries 4 dissolution media were 99.53%-101.05%（RSD=0.48%，n=9），98.95%-100.05%（RSD=0.39%，n=9），99.54%-100.20%（RSD=0.24%，n=9）and 98.54%-100.06%（RSD=0.44%，n=9）.In the 4 dissolution media，f2of the dissolution curve of 3 batches of generic and original preparations of Dronedarone hydrochloride tablet was 56，60，63，68，68，52，59，67，65，68，76，62，respectively.CONCLUSIONS：The method is suitable for the dissolution determination of Dronedarone hydrochloride tablet；meanwhile，the in vitro dissolution curves of generic and original preparations of Dronedarone hydrochloride tablet show similarity，so the quality consistency is good.

Dronedarone hydrochloride tablet；Original preparation；Generic preparation；Dissolution curve；Similarity factor；Various media；Consistency evaluation

R927

A

1001-0408（2016）30-4278-04

2016-03-09

2016-07-16）

＊碩士研究生。研究方向：工業(yè)藥學(xué)。E-mail：814998462@qq. com

#通信作者：副研究員，博士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：新藥開發(fā)。E-mail：cgh63@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.33