劉 濤, 王亞納, 葛 新

?

5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的合成工藝改進(jìn)

劉 濤1, 王亞納2, 葛 新3

(1. 安慶師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院, 安徽安慶246011; 2. 浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院, 浙江杭州310027; 3. 江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院, 江蘇無錫 214122)

改進(jìn)了拉貝洛爾的重要中間體5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的合成工藝。首先以廉價(jià)易得的水楊酸甲酯為原料，在甲醇中氨解得到水楊酰胺。隨后在催化和溶解雙重功能的NaCl-AlCl3熔鹽體系中，140℃下利用乙酰氯酰基化0.5h，得到5-乙酰水楊酰胺。再在Br2/H2O2氧化溴化體系中溴化得到5-溴乙酰水楊酰胺；最后與二芐基氨進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制得拉貝洛爾的重要中間體。利用氨解、酰基化、溴化和親核取代等四步反應(yīng)，優(yōu)化工藝參數(shù)，降低原料成本和環(huán)境污染，總收率達(dá)到43.6%。

拉洛貝爾；溴化；NaCl-AlCl3熔鹽體系；5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺

1 前 言

拉貝洛爾是治療妊娠期高血壓的有效藥物，且無不良反應(yīng)[1]。5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺是合成拉貝洛爾關(guān)鍵中間體[2]，它的合成方法已有報(bào)道，主要的合成路線包含了水楊酰胺的Friedel-Crafts?；磻?yīng)，-溴化反應(yīng)和親核取代反應(yīng)等。例如，Ivanova等[3]以硝基甲烷為溶劑氯化鋁催化下對(duì)水楊酰胺進(jìn)行?；?。Narayana等[4]將5-乙酰水楊酰胺在乙酯乙酯或甲醇中用氫溴酸催化溴化得5-溴乙酰水楊酰胺，收率為69.4%。Hartley[5]等人報(bào)道在丁酮中5-溴乙酰水楊酰胺與二芐胺反應(yīng)生成5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的收率為45.0%。雖然上述的合成方法已成功應(yīng)用，但仍存在溶劑毒性大和總收率低等實(shí)際問題。因此本文以更加經(jīng)濟(jì)的水楊酸甲酯為原料，采用無毒性溶劑，探索新的?；w系，提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性等研究策略，經(jīng)氨解、?；?、溴化、親核取代四步反應(yīng)合成，合成路線見圖1。

圖1 5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

Avance III 400核磁共振儀測定(DMSO-6或CD3OD為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，Agilent 1100四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀；WRS-2微機(jī)熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未較正)?；瘜W(xué)品均是市售分析純試劑，未經(jīng)精制直接使用。

2.2 實(shí)驗(yàn)操作和表征

2.2.1 水楊酰胺(I)的合成

在100 mL高壓釜中加入水楊酸甲酯 (12.17 g，80 mmol) 和甲醇(50 mL)，通入氨氣(5 g，320 mmol)，升溫至100℃，壓力為0.8 MPa，100℃ 恒溫?cái)嚢? h。待釜體降溫60℃，控制減壓閥與泄壓閥使釜內(nèi)氣體均勻緩慢地通入甲醇中進(jìn)行回收。將釜內(nèi)液體蒸餾回收甲醇，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得白色固體Ⅰ(10.2 g)，收率92.7%，mp：138.9~140.2℃(文獻(xiàn)值[6]：138~140℃)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-6)/ppm: 13.04 (s, 1H)，8.40 (s, 1H)，7.91 (s, 1H)，7.85 (d，= 7.9 Hz，1H)，7.40 (t,= 7.7 Hz, 1H)，7.00~6.67 (m, 2H)；13C-NMR (100 MHz, DMSO-6)/ppm: 172.60，161.59，134.54，128.55，118.81，117.87，114.82。

2.2.2 5-乙酰水楊酰胺(II)的合成

將無水AlCl3(8.75 g，65 mmol)和NaCl(3.78g，65 mmol)加入到三口燒瓶中，攪拌并升溫到140℃，加入化合物Ⅰ(5.00 g，36 mmol)，并在恒溫下10 min內(nèi)滴加乙酰氯(3.34 g，43 mmol)。維持140℃反應(yīng)0.5 h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入5%(V)的鹽酸溶液(60 mL)，室溫下攪拌30 min，過濾，用5 mL 80℃水洗滌三次，干燥，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得到白色固體Ⅱ(6.02 g)，收率為92.2%，mp：217.1~218.5℃，(文獻(xiàn)值[3]：216~217℃)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-6)/ppm: 13.82 (s, 1H)，8.73 (s, 1H)，8.53 (d,= 1.9 Hz, 1H)，8.11 (s, 1H)，8.00 (dd,= 8.5, 1.8 Hz, 1H)，6.99 (d,= 8.7 Hz, 1H)，2.55 (s, 3H)；13C NMR (100 MHz, DMSO-6)/ppm: 196.44，172.07，165.63，134.23，130.19，128.53，118.23，114.38，26.87。

2.2.3 5-溴乙酰水楊酰胺(III)的合成

在三口燒瓶中加入Br2(3.84 g，24 mmol)和乙酸 (10 mL)，室溫下攪拌均勻，于20 min內(nèi)滴加化合物II(5.38 g，30 mmol) 和乙酸(40 mL)配制的溶液，滴加完畢后，加入30% H2O2(1.36 g，12 mmol)，在25℃下攪拌2.5 h。反應(yīng)完成后加入冰水(50 mL)，攪拌30 min，過濾，冰水(5 mL)洗滌三次，固體粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體III(6.05 g)，收率78.1%，mp：199.8~201.2℃(文獻(xiàn)值[4]：208~210℃)。1H-NMR (400 MHz, CD3OD)ppm: 8.53 (d,= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd,= 8.8, 2.2 Hz, 1H)，7.02 (d,= 8.8 Hz, 1H)，4.64 (b, 3H)， 4.62 (s, 2H)；13C-NMR (100 MHz, CD3OD)ppm:190.38，171.69，165.57，134.38，130.28，125.35，117.79，114.70，30.43。

2.2.4 5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺(IV)的合成

在三口燒瓶中加入化合物III(5.16 g，20 mmol)、Na2CO3(3.18 g，30 mmol)和甲醇(90 mL)，升溫到40℃，于1 h內(nèi)滴加二芐胺(4.34 g，22 mmol)與甲醇(10 mL)配制的溶液，在40℃下反應(yīng)3 h。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，將殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體Ⅳ(4.89 g)，收率65.3 %，mp：178.7~179.5℃(文獻(xiàn)值[2]：179~180℃)。1H -NMR (400 MHz, DMSO-6)/ ppm: 13.81 (s, 1H)，8.65 (s, 1H)，8.45 (s, 1H)，8.14 (d,= 37.1 Hz, 1H)，8.00~7.86 (m, 1H)，7.33 (dd,= 17.0, 7.6 Hz, 8H)，7.25 (d,= 6.8 Hz, 2H)，6.94 (d,= 8.7 Hz, 1H)，3.89 (d,= 24.3 Hz, 2H)，3.76 (s, 4H)；13C-NMR (100 MHz, DMSO-6)/ ppm: 196.70，171.95，165.57，139.39，134.17，129.57，129.14，128.70，127.48，127.35，118.04，114.48，58.82，57.64。ESI-MS，m/z ：375[M+H]+，397[M+Na]+。

圖2 AlCl3-NaCl 熔鹽體系中的主要平衡反應(yīng)

3 結(jié)果與討論

3.1 水楊酸甲酯的氨解反應(yīng)

為了抑制酯基的水解，采用無水反應(yīng)體系進(jìn)行氨解實(shí)驗(yàn)。該反應(yīng)在甲醇溶劑中，利用氨氣替代氨水，對(duì)水楊酸甲酯的進(jìn)行氨解，制備化合物I，產(chǎn)率達(dá)到92.7％，克服了傳統(tǒng)反應(yīng)時(shí)間長的缺點(diǎn)，而且試劑甲醇和氨氣可循環(huán)利用。

3.2 水楊酰胺的Friedel-Crafts?；磻?yīng)

I的乙酰化反應(yīng)是Friedel-Crafts反應(yīng)中的利用乙酰氯進(jìn)行的?；磻?yīng)。主要研究了?；牟煌蛩貙?duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 ?；磻?yīng)的工藝條件考察

在原料I、乙酰氯和AlCl3的摩爾比為1.0:1.1:2.0的用量條件下，從表1(編號(hào)1~5)中可以看出，惰性有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、硝基苯和硝基甲烷，隨著溶劑極性增加，反應(yīng)收率依次增加，而且硝基苯和硝基甲烷明顯比含氯溶劑的效果好。雖然硝基化合物能夠與AlCl3結(jié)合形成配合物而使催化活性略有降低，但硝基化合物與原料I和產(chǎn)物II的溶解性好，并有利于陽離子中間體的穩(wěn)定，反應(yīng)收率達(dá)到88.6%。但硝基化合物如硝基甲烷和硝基苯有毒和易爆，不利于安全生產(chǎn)的操作。

Berg等[7]發(fā)現(xiàn)在NaCl-AlCl3熔鹽體系中存在著Na+、AlCl4-、Al2Cl7-和Al3Cl10-離子，其中Al2Cl7-在Friedel-Crafts?；磻?yīng)中有催化作用。Boon等[8]研究發(fā)現(xiàn)1-甲基-3-乙基咪唑鎓氯化物和三氯化鋁的熔融鹽的混合物在Friedel-Crafts酰化基中可以用作溶劑和催化劑。因此，本文嘗試使用具有催化和溶解雙重功能的NaCl-AlCl3熔鹽體系進(jìn)行?；磻?yīng)。從表1(編號(hào)6~11)中發(fā)現(xiàn)，單純的AlCl3的體系中，AlCl3以二聚體形式非離子化熔體存在，?；磻?yīng)不發(fā)生，并沒有顯示出催化活性，說明此時(shí)的AlCl3的二聚體不能直接與乙酰氯作用生成活性中間體，加強(qiáng)熔鹽的離子化，促進(jìn)二聚體的解離才利于反應(yīng)。當(dāng)把NaCl加入到熔鹽體系中，生成高離子化的液態(tài)熔鹽體系，在具有溶解功能的同時(shí)，并出現(xiàn)催化活性，體系中的AlCl4-、Al2Cl7-和 Al3Cl10-等離子(見圖2)的存在使熔鹽具有催化[9]功能。隨著NaCl量的增加，化合物II的收率有明顯的提高。在NaCl-AlCl3(摩爾比1:1)熔鹽，反應(yīng)收率最高，繼續(xù)增加NaCl的量，收率則降低。根據(jù)文獻(xiàn)[10]可知，AlCl3熔鹽體系中主要的離子質(zhì)點(diǎn)為AlCl4-離子，隨著NaCl量增加，體系中AlCl4-離子的量減少，Al2Cl7-和 Al3Cl10-離子的量增加，其中主要對(duì)Friedel-Crafts?；磻?yīng)起催化作用的是Al2Cl7-，體系中的主要平衡反應(yīng)見圖2。因此，選擇在NaCl-AlCl3(摩爾比1:1)熔鹽體系中，140℃下反應(yīng)0.5 h，化合物I與乙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)，得到化合物II的產(chǎn)率為92.2％。

3.3 5-乙酰水楊酰胺的氧化溴化反應(yīng)

針對(duì)溴單質(zhì)作為溴化劑存在原子經(jīng)濟(jì)性低的問題，篩選Br2-H2O2、HBr-H2O2和 NaBr-NaBrO3等常見的氧化溴化體系(見表2，收率為原料反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化時(shí)的數(shù)據(jù))。HBr-H2O2和NaBr-NaBrO3體系均需要先反應(yīng)生成溴單質(zhì)和水，再由溴單質(zhì)與原料發(fā)生取代反應(yīng)，由于HBr與H2O2反應(yīng)較慢并且反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間較長(5和3.5 h)，不利于原料結(jié)構(gòu)中的酚羥基的穩(wěn)定存在，而且單獨(dú)使用這一體系在工業(yè)化生產(chǎn)中沒有價(jià)值；采用Br2-H2O2，通過加入雙氧水使得反應(yīng)生成的溴化氫轉(zhuǎn)化為溴單質(zhì)，減少了溴單質(zhì)的使用量，提高溴原子的利用率。并且由于溴化氫與過氧化氫的反應(yīng)速率較慢，后期加入雙氧水不會(huì)使體系內(nèi)溴單質(zhì)的濃度驟然提高，有利于控制反應(yīng)進(jìn)程，提高了反應(yīng)的選擇性。因此，采用氧化溴化法體系為Br2-H2O2，原料配比進(jìn)行選擇(如編號(hào)4~8所示)，反應(yīng)系統(tǒng)中Br2用量過低，反應(yīng)不完全；Br2用量過高，原料雖然反應(yīng)完全，但是體系內(nèi)H2O2較多而進(jìn)步生成二溴代物5-(2,2-二溴乙?；?-2-羥基苯甲酰胺，使得收率降低。因此，溴化反應(yīng)條件確定為原料II:Br2:H2O2= 1:0.8:0.4(摩爾比)，收率為78.1%。

表2 溴代試劑對(duì)反應(yīng)的影響a

a. solvent: acetic acid, temperature: 25℃

3.4 5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺與二芐胺的親核取代反應(yīng)

Gineityte[11]和Thorpe等[12]曾分別從鍵軌道相互作用和空間效應(yīng)的角度認(rèn)為-氯代羰基化合物與親核試劑通常發(fā)生SN2反應(yīng)。溶劑的極性越強(qiáng)，與過渡態(tài)形成的偶極-偶極鍵的能力越強(qiáng)，過渡態(tài)的能量越低，而溶劑的極性對(duì)中性的反應(yīng)物分子能量的影響相對(duì)較小，通常溶劑的極性越大，反應(yīng)活化能越低，反應(yīng)速率越快。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇極性強(qiáng)、低毒、價(jià)廉和易操作的甲醇[13]為溶劑。

表3 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)的因素和水平

文獻(xiàn)[5,13~15]IV的合成中二芐胺的用量是III均大于兩倍，由于反應(yīng)中生成的溴化氫會(huì)與二芐胺成鹽，降低了二芐胺的利用率，而生成的二芐胺溴化氫鹽需要回收處理，工藝冗長，生產(chǎn)成本較高。通過TLC跟蹤檢測，溶劑為甲醇時(shí)，對(duì)Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH和NaOCH3等縛酸劑進(jìn)行考查，選擇成本較低，堿性適中、后處理簡單的Na2CO3為縛酸劑。

在初步探索實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)[16]。從見表3和表4可以看出，溫度低導(dǎo)致反應(yīng)活性低；溫度高、時(shí)間長則副反應(yīng)也加快反應(yīng)速率。由于二芐胺的親核性較強(qiáng)，在鹵代烴上發(fā)生親核取代反應(yīng)的副反應(yīng)較多。二芐胺容易與羰基發(fā)生親核加成生成烯胺副產(chǎn)物，同時(shí)與生成溴化氫成鹽，以及與酚羥基進(jìn)一步反應(yīng)。根據(jù)得到最佳合成條件為40℃，化合物III：二芐胺：Na2CO3=1:1.1:1.5(摩爾比)，反應(yīng)3 h，進(jìn)行調(diào)優(yōu)實(shí)驗(yàn)，得到的產(chǎn)率為65.3%。

表4 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4 結(jié) 論

以廉價(jià)易得的水楊酸甲酯為原料，分別通過酯的氨解、Friedel-Crafts?；磻?yīng)、氧化溴化、親核取代四步反應(yīng)合成了5-(N,N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。氨解反應(yīng)采用環(huán)保的無水體系，收率達(dá)到92.7%，而且甲醇和氨可以回收再使用。Friedel-Crafts?；磻?yīng)中，將具有溶劑和催化劑雙重功能NaCl-AlCl3熔鹽體系運(yùn)用到合成中，以乙酰氯為?；噭?，140℃下反應(yīng)0.5 h，收率為92.2％。在溴代反應(yīng)過程中，利用Br2-H2O2體系的氧化溴化方法，提高了溴的原子經(jīng)濟(jì)性，反應(yīng)收率為78.1%。鹵代烴的親核取代過程中利用SN2反應(yīng)機(jī)理，甲醇為溶劑，Na2CO3為縛酸劑40℃反應(yīng)3 h，收率為65.3%。四步反應(yīng)合成總收率為43.6%，該方法降低了原料成本，對(duì)環(huán)境污染小，適合工業(yè)化。

參考文獻(xiàn)：

[1] Brogden R N, Heel R C, Speight T M,. Labetalol: a review of its pharmacology and therapeutic use in hypertension [J]. Drugs, 1978, 15(4): 251-270.

[2] Clifton J E, Collins I, Hallett P,. Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities. Preparation of labetalol, its enantiomers and related salicylamides [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25(6): 670-679.

[3] Ivanova Y B, Momekov G T, Petrov O I. New heterocyclic chalcones. Part 6. Synthesis and cytotoxic activities of 5- or 6-(3-aryl- 2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones [J]. Heterocyclic Communications, 2013, 19(1): 23-28.

[4] Narayana B, Raj K K V, Ashalatha B V,. Synthesis of some new 5-(2-substituted-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxy benzamides and their 2-alkoxy derivatives as possible antifungal agents [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39(10): 867-872.

[5] SHANG Yun (尚蕓), WANG Yi-jun (王毅軍), FENG Jun-cai (馮俊才),. The synthesis of labetalol (新降壓藥柳胺芐心定的合成) [J]. Journal of Nanjing University (南京大學(xué)學(xué)報(bào)), 1980(1): 61-64.

[6] Owston N A, Parker A J, Williams J M. Highly efficient ruthenium-catalyzed oxime to amide rearrangement [J]. Organic Letters, 2007, 9(18): 3599-3601.

[7] Berg R W, Hjuler H A, Bjerrum N J. Phase diagram of the NaCl-AlCl3system near equimolar composition, with determination of the cryoscopic constant, the enthalpy of meltiong, and oxide contaminations [J]. Inorganic Chemistry, 1984, 23(5): 557-565.

[8] Boon J A, Levisky J A, Pflug J L,. Friedel-Crafts reactions in ambient-temperature molten salts [J]. Journal of Organic Chemistry 1986, 51(4): 480-483.

[9] Wilkes J S, Frye J S, Reynolds G F.27Al and13C NMR studies of aluminum chloride-dialkylimidazolium chloride molten salts. Inorganic Chemistry, 1983, 22(26): 3870-3872.

[10] LI Qing-feng (李慶峰), QIU Zhu-xian (邱竹賢). NaCl-AlCl3molten salt system and its application (氯化鈉-氯化鋁熔鹽體系及其應(yīng)用) [J]. Mining and Metallurgical Engineering (礦冶工程), 1996, 16(1): 54-57.

[11] Gineityte V. On the origin of the enhanced reactivity of-halocarbonyl compounds in SN2 processes [J]. Journal of Molecular Structure, 2003, 663(1-3): 47-58.

[12] Thorpe J W, Warkentin J. Stereochemical and steric effects in nucleophilic substitution of-halo ketones [J]. Canadian Journal of Chemistry, 1973, 51(6): 927-935.

[13] YAO Zhi-yi (姚志藝), ZONG Hao-qiang (宗豪強(qiáng)), WU Yun-long (吳云龍),. A synthesis method of 5-(N,N-dibenzylglycyl) salicylamide (一種5-(NN-二芐基氨基)乙酰水楊酰胺的制備方法): CN, 104513177A[P]. 2015-04-15.

[14] Clifton J E, Collins I, Hallett P,. Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities. Preparation of labetalol, its enantiomers, and related salicylamides [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25(6): 670-679.

[15] GUO Da-liang (國大亮), ZHU Xiao-wei (朱曉薇). Preparation of labetalol (拉貝洛爾的合成) [J]. Chemical Industry and Engineering (化學(xué)工業(yè)與工程), 2008, 25(3): 276-278

[16] YE Fei (葉非), ZHOU Xiao-lin (周曉霖), QU Hai-tao (屈海濤),. Studies on the synthesis of 3-methyl-3,4-dihydro- 2H-1,4- benzoxazine (3-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪合成工藝的研究) [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities (高校化學(xué)工程學(xué)報(bào)), 2015, 29(6): 1525-1528.

Process Improvement of 5-(N,N-Dibenzylglycyl)Salicylamide Synthesis

LIU Tao1, WANG Ya-na2, GE Xin3

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Anqing Normal University, Anqing 246011, China;2. School of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;3. School of Chemical and Material Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China)

An improved process was developed for the synthesis of 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide, which is a key intermediate for labetalol preparation. Methyl salicylate was used as a raw material, and salicylamide was prepared via ammonolysis in methanol. 5-acetyl salicylamide was obtained by Friedel-Crafts acylation in a nontoxic molten salt system NaCl-AlCl3at 140℃ for 0.5 h. The NaCl-AlCl3molten salt system was used as a catalyst and also played a role as a solvent. 5-bromoacetyl salicylamide was obtained after bromination in an oxidizing bromide system Br2/H2O2, and 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide was prepared from nucleophilic substitution reaction of 5-bromoacetyl salicylamide with dibenzylamine. The synthesis route has four steps including ammonolysis, acylation,-bromination and nucleophilic substitution reactions with a total yield of 43.6%, which shows reduced costs and environmental impacts.

labetalol; bromination; NaCl-AlCl3molten salt system; 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide

1003-9015(2016)05-1153-05

TQ236

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2016.05.024

2016-01-04；

2016-03-31。

安徽省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目(KJ2015A243)。

劉濤(1974-)，女，安徽安慶人，安慶師范學(xué)院副教授，博士。通訊聯(lián)系人：葛新，E-mail：gexin@jiangnan.edu.cn