伊　戀，李星達(dá)，王建秀，張忠玲（.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱　50000；.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱　50000）

依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床觀察

伊戀1＊，李星達(dá)2，王建秀1，張忠玲1（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱150000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱150000）

目的：觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中（AIS）的臨床療效及安全性。方法：選取AIS患者258例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各129例。兩組患者均給予抗血小板聚集、改善微循環(huán)、控制血壓、降糖、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊和營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服丁苯酞膠囊200 mg，tid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液30 mg加入氯化鈉注射液100 ml中，ivgtt，bid。兩組患者均持續(xù)治療14 d。觀察兩組患者治療前及治療后7、14 d血清炎性因子、血清微小RNA（miR）222及神經(jīng)功能缺損評(píng)分，并比較兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者血清炎性因子、miR-222及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者血清炎性因子水平及神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均顯著降低，血清miR-222顯著升高，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者臨床總有效率為92.2%，顯著高于對(duì)照組的69.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療AIS療效顯著，能明顯降低患者血清炎性因子水平，促進(jìn)miR-222表達(dá)，改善神經(jīng)功能，且安全性較好。

依達(dá)拉奉；丁苯酞；急性缺血性腦卒中；炎性因子；血清微小RNA222；神經(jīng)功能

急性缺血性腦卒中（AIS）是由多種因素引發(fā)的腦血液循環(huán)障礙，細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白（CaM）表達(dá)量升高引發(fā)的鈣超載是導(dǎo)致AIS損傷的主要原因，其中調(diào)控基因在轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的非翻譯小分子微小RNA（miR）222可與CaM基因靶向結(jié)合，在AIS的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[1]。因此，有效調(diào)控血清miR-222表達(dá)有望成為AIS靶向治療的新方向。為明確依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞對(duì)AIS患者血清miR-222的影響，本研究觀察了依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療AIS的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查確診為AIS；（2）首次發(fā)病至入院時(shí)間≤72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦部大面積缺血、合并意識(shí)障礙或生命體征不穩(wěn)定者；（2）腦出血或活動(dòng)性出血傾向者；（3）嚴(yán)重心、肝、腎等其他重要臟器功能障礙者；（4）全身性感染或惡性腫瘤者；（5）精神疾病，或因其他原因無法完成本研究者；（6）對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2研究對(duì)象

選取我院2013年9月－2015年9月收治的AIS患者258例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各129例。兩組患者性別、年齡和基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical information of patients between 2groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical information of patients between 2groups（±s）

組別n 年齡，歲　性別，例男女基礎(chǔ)疾病，例高血壓　高血脂　冠心病　糖尿病

1.3治療方法

兩組患者均給予抗血小板聚集、改善微循環(huán)、控制血壓、降糖、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊和營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療[2]。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服丁苯酞膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：100 mg）200 mg，tid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液（昆明積大制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050495，規(guī)格：20 ml∶30 mg）30 mg加入氯化鈉注射液100 ml中，ivgtt，bid。兩組患者均持續(xù)治療14d。

1.4觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者治療前及治療后7、14 d血清炎性因子及血清miR-222水平。抽取患者治療前及治療后7、14 d空腹靜脈血5 ml，凝固后以離心半徑10 mm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min，留取血清于－80℃冰箱中，待測(cè)。采用免疫透射比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細(xì)胞介素8（IL-8）。（2）觀察兩組患者治療前及治療后7、14 d神經(jīng)功能缺損度評(píng)分。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]：總計(jì)0～45分，輕度為0～15分，中度為16～30分，重度為31～45分。（3）觀察兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]——基本痊愈：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分降低＞90%；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分降低46%～90%；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分降低16%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分降低＜16%，或增加＜18%；惡化：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分增加≥18%?？傆行В交救@著進(jìn)步＋進(jìn)步。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者血清炎性因子水平比較

治療前，兩組患者血清炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者血清炎性因子水平均顯著降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較見表2。

表2　兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Tab 2　Comparison of serum inflammatory factor level between 2groups before and after treatment（±s）

表2　兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Tab 2　Comparison of serum inflammatory factor level between 2groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后14 d 7.09±2.64＊#6.97±2.88＊#15.74±3.81＊#10.89±3.15＊10.91±3.55＊21.04±4.29＊組別觀察組n 129對(duì)照組129指標(biāo)hs-CRP，mg/L TNF-α，μg/L IL-8，μmol/L hs-CRP，mg/L TNF-α，μg/L IL-8，μmol/L治療前17.69±3.35 16.40±4.52 29.58±5.47 17.51±3.64 16.42±4.39 29.75±5.81治療后7 d 10.26±3.55＊#11.08±3.75＊#20.09±4.76＊#14.69±3.58＊14.31±4.08＊25.58±5.44＊

2.2兩組患者血清miR-222水平比較

治療前，兩組患者血清miR-222水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者血清miR-222水平均顯著升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清miR-222水平比較見表3。

表3　兩組患者治療前后血清miR-222水平比較（±s ，×10－3）Tab 3　Comparison of serum level of miR-222 between 2 groups before and after treatmen（t±s ，×10－3）

表3　兩組患者治療前后血清miR-222水平比較（±s ，×10－3）Tab 3　Comparison of serum level of miR-222 between 2 groups before and after treatmen（t±s ，×10－3）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后14 d組別n 治療前　治療后7 d

2.3兩組患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分變化

治療前，兩組患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均顯著降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較見表4。

表4　兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較（±s，分）Tab 4　Comparison of neurologic impairment score between 2groups before and after treatment（±s ，score）

表4　兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較（±s，分）Tab 4　Comparison of neurologic impairment score between 2groups before and after treatment（±s ，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組治療后14 d 8.83±1.85＊#15.69±1.86＊9.571＜0.05 n 129 129 tP治療前28.85±1.36 28.71±1.39 0.175＞0.05治療后7 d 15.31±2.67＊#19.52±1.66＊4.336＜0.05

2.4兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率為92.2%，顯著高于對(duì)照組的69.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見表5。

表5　兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 5　Comparison of clinical efficacies between 2 groups [csae（%%）]

2.5不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，亦未見血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)明顯變化。

3　討論

由于機(jī)體神經(jīng)元細(xì)胞的能量?jī)?chǔ)備偏低，一旦AIS發(fā)生后完全缺血超過5 min，即可出現(xiàn)大量神經(jīng)元損傷；同時(shí)，腦組織缺血再灌注過程往往伴隨著大量氧自由基的釋放，使得磷脂含量豐富的線粒體、細(xì)胞膜受到破壞，發(fā)生細(xì)胞功能障礙[4]。因此，在AIS的治療中，盡快恢復(fù)血流再通，預(yù)防腦組織進(jìn)一步受損是保證治療質(zhì)量、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

丁苯酞具有減少血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體活性氧生成、減輕細(xì)胞損傷、維持細(xì)胞形態(tài)的作用，通過抗自由基、解除血管痙攣、改善能量代謝在保護(hù)神經(jīng)元、修復(fù)神經(jīng)功能等方面扮演了重要角色[5]。依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，其主要作用機(jī)制為抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素形成，從而減少炎癥介質(zhì)白三烯產(chǎn)生，發(fā)揮清除自由基、減少缺血半暗帶和抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡等作用[6]。Bazan HA等[7]研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞具有協(xié)同作用，其不同的作用機(jī)制可互相補(bǔ)充，共同促進(jìn)神經(jīng)元的保護(hù)與患者的預(yù)后。

hs-CRP是炎癥反應(yīng)的敏感性指標(biāo)，當(dāng)腦組織發(fā)生急性循環(huán)障礙時(shí)，缺血中心區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞迅速大量死亡，腦組織、腦微血管中花生四烯酸代謝速度加快，繼而引發(fā)大量自由基生成，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，并表現(xiàn)為血清hs-CRP顯著上升[8]。AIS發(fā)生后，TNF-α水平顯著上升，并可通過如下幾種途徑參與腦損傷的發(fā)展：促進(jìn)興奮性氨基酸、一氧化氮釋放，促進(jìn)機(jī)體凝血狀態(tài)和血管收縮，加重缺血性腦損傷，并增加AIS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；刺激急性期反應(yīng)蛋白合成增加，激活多形核白細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞移行至神經(jīng)組織，進(jìn)而促進(jìn)黏附分子表達(dá)，加重瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)[9]。IL-8可趨化中性粒細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)作用，其水平的升高預(yù)示著氧化代謝產(chǎn)物增加，細(xì)胞內(nèi)酶大量釋放及神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)加劇。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者血清炎性因子水平均較高，治療后血清炎性因子及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均得到顯著改善，且觀察組較對(duì)照組改善程度更加明顯。與王慧娟等[10]研究結(jié)論相同，說明依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞能夠有效調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)狀態(tài)，改善神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。

低表達(dá)的miR-222可調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄5A（STAT5A）活化，參與腦卒中動(dòng)脈粥樣硬化形成和破損過程[11]。因此，研究血清miR-222變化有望為AIS腦保護(hù)治療提供新的靶點(diǎn)，并進(jìn)一步明確其防治機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠上調(diào)AIS患者血清miR-222表達(dá)，其原因可能為炎癥反應(yīng)的抑制使得miR-222表達(dá)水平逐漸恢復(fù)，動(dòng)脈斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)得以降低，神經(jīng)元得到有效保護(hù)[12]。因此，本方案有望在改善患者預(yù)后的同時(shí)，降低AIS的致殘率，對(duì)患者日后心腦血管疾病的預(yù)防亦可能存在一定意義。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療AIS療效顯著，能明顯降低患者血清炎性因子水平，促進(jìn)miR-222表達(dá)，改善神經(jīng)功能，且安全性較好。但本研究未能明確依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞調(diào)控AIS患者血清miR-222的具體機(jī)制及對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，有待進(jìn)一步探討。

[1]高星樂，陳力宇，孫樂球，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（16）：1569.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南：2010[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2010，2（4）：16.

[3]全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.腦卒中病人神經(jīng)功能缺損度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381.

[4]Kikuchi K，Miura N，Kawahara K，et al.Edaravone（Radicut），a free radical scavenger，is a potentially useful addition to thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke：Review[J].Biomed Rep，2013，1（1）：7.

[5]吳錦英，李欣明，馮兵，等.丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者TNF-α，IL-1和神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，20（5）：621.

[6]Kimura K，Aoki J，Sakamoto Y，et al.Administration of edaravone，a free radical scavenger，during t-PA infusion can enhance early recanalization in acute stroke patients：a preliminary study[J].J Neurol Sci，2012，313（1）：132.

[7]Bazan HA，Hatfield SA，O’Malley CB，et al.Acute loss of miR-221 and miR-222 in the atherosclerotic plaque shoulder accompanies plaque rupture[J].Stroke，2015，46（11）：3285.

[8]S?rensen SS，Nygaard AB，Nielsen MY，et al.miRNA expression profiles in cerebrospinal fluid and blood of patients with acute ischemic stroke[J].Transl Stroke Res，2014，5（6）：711.

[9] 趙蕊，張桂蓮.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血液流變學(xué)的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（11）：115.

[10] 王慧娟，劉運(yùn)平，曹妍，等.丁苯酞氯化鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性期腦梗死患者對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分和日常生活活動(dòng)能力的影響[J].河北醫(yī)藥，2015，37（21）：3255

[11]Selvamani A，Williams MH，Miranda RC，et al.Circulating miRNA profiles provide a biomarker for severity of stroke outcomes associated with age and sex in a rat model [J].Clin Sci，2014，127（2）：77.

[12] 袁海軍，湯永紅，袁梅，等.微小RNA-222在急性缺血性腦卒中血清中的表達(dá)及其對(duì)鈣調(diào)蛋白的調(diào)控作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（5）：765.

（編輯：黃歡）

Clinical Observation of Edaravone Combined with Butyl Phthalide in the Treatment ofAcute Ischemic Stroke

YI Lian1，LI Xingda2，WANG Jianxiu1，ZHANG Zhongling1（1.Dept.of Internal Medicine Neurology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of edaravone combined with butyl phthalide in the treatment of acute ischemic stroke（AIS）.METHODS：258 AIS patients were randomly divided into observation group and control group，with 129 cases in each group.Both groups were given routine treatment as antiplatelet，improving microcirculation，controlling blood pressure，lowering blood glucose，regulating blood lipid，keeping plaque stable，nourishing brain cells.Control group was additionally given Butyl phthalide capsules orally，200 mg，tid.Observation group was additionally given Edaravone injection 30 mg added into Sodium chloride injection 100 ml，ivgtt，bid，on the basis of control group.Both groups continuously

14 days of treatment.The serum inflammatory factor，miR-222 and neurologic impairment score of 2 groups were observed before treatment，7，14 d after treatment.Clinical efficacies and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：There was no statistical significance in the serum inflammatory factor，miR-222 and neurologic impairment score between 2 groups before treatment（P＞0.05）.The serum inflammatory factor and neurologic impairment score of 2 groups were decreased significantly 7，14 d after treatment，while serum levels of miR-222 were increased significantly；the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total effective rate of observation group was 92.2%，which was significantly higher than that of control group（69.8%），with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Edaravone combined with butyl phthalide is effective in the treatment of AIS，and can significantly decrease serum inflammatory factor level，promote the expression of miR-222 and improve neurologic function with good safety.

Edaravone；Butyl phthalide；Acute ischemic stroke；Inflammatory factor；miR-222；Neurologic function

R743.3

A

1001-0408（2016）29-4130-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.32

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：腦血管病、癡呆。電話：0451-85555936。E-mail：YiLianyx@163.com

（2016-01-21

2016-07-20）