文·　卞丹丹（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心研究生） 鄭素軍（教授）

丙型肝炎治療的DAA時(shí)代

文·卞丹丹（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心研究生） 鄭素軍（教授）

提到病毒性肝炎，人們首先想到的是乙型肝炎病毒感染，公眾普遍缺乏對(duì)慢性丙型肝炎（丙肝）的認(rèn)識(shí)，甚至很多人不知道丙肝是一種可以治愈的疾病。由于丙肝起病隱匿，臨床癥狀不明顯，慢性化率高，傳染性廣泛，沒有疫苗，不易被患者或醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，因而在社會(huì)上形成了一個(gè)龐大的、隱匿的、未被診斷的慢性丙肝人群，也形成了一個(gè)極具危險(xiǎn)性的隱匿的傳染源。無論從疾病對(duì)患者健康的危害，還是對(duì)國(guó)家來講，丙肝都是一個(gè)嚴(yán)重的不容忽視的社會(huì)問題。

近年來，丙肝研究最大的進(jìn)展就是直接抗病毒藥物（Direct acting agents, DAA）的出現(xiàn)，使根治丙肝基本變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。自2011年第一代蛋白酶抑制劑等如Telaprevir、Boceprevir上市以來，DAAs發(fā)展十分迅猛，至今為止已有多種DAAs在美國(guó)、歐盟以及部分亞太國(guó)家被批準(zhǔn)上市。該藥物具有免于注射可以口服、獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）高、療程短等優(yōu)勢(shì)，給丙肝患者，特別是不能耐受干擾素（IFN）治療或干擾素治療效果不好的患者帶來了希望。下面就DAA藥物及其在我國(guó)的應(yīng)用和挑戰(zhàn)做一簡(jiǎn)短的介紹。

一、什么是直接抗病毒藥物（DAAs）

DAAs是針對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）生命周期中的病毒蛋白、靶向特異性治療的小分子化合物。包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑、NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑等。目前多種直接抗病毒藥物（DAAs）聯(lián)合使用是一種趨勢(shì)，不僅使避免使用干擾素成為可能，而且有效提高了丙肝持續(xù)應(yīng)答率，減少了復(fù)發(fā)。目前常用的DAA治療組合主要有雷迪帕韋（Ledipasvir)+索非布韋（Sofosbuvir)；奧畢他韋（Ombitasvir)+帕利瑞韋（Paritaprevir)+利托那韋（Ritonavir)+達(dá)薩布韋（Dasabuvir)；達(dá)卡他韋（Daclatasvir）+索非布韋（Sofosbuvir）組合等。

二、直接抗病毒藥物（DAA）用于丙肝治療的優(yōu)勢(shì)

1、適用范圍廣，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高。對(duì)于不同基因型、處于肝病不同階段的HCV感染患者，恰當(dāng)使用DAAs藥物可取得較好的抗病毒效果。臨床試驗(yàn)表明，以DAAs為基礎(chǔ)的口服療法可使治療成功率增加到95%以上，甚至對(duì)于某些特殊類型的患者，如干擾素不能耐受或治療失敗的患者、已出現(xiàn)肝硬化的患者，對(duì)干擾素和或利巴韋林存在禁忌的患者等，也能獲得較高的SVR率。

2、藥物副作用較少，免于注射可以口服，療程較短。干擾素聯(lián)合利巴韋林這一傳統(tǒng)抗病毒療法不僅治療周期長(zhǎng)，而且不良反應(yīng)較多。例如干擾素需注射給藥，使用后常常出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、食欲不振、外周血白細(xì)胞、血小板下降等不良反應(yīng)，利巴韋林也易導(dǎo)致貧血。以上情況都可能導(dǎo)致患者治療過程中斷，從而耽誤治療、延誤病情。而基于DAAs藥物的某些治療方案，可以不用干擾素及利巴韋林，有效克服了這些弊端?？煽诜⒏弊饔眯?、療程短（多需3個(gè)月，個(gè)別如肝硬化患者需半年），這大大提高了患者的依從性。

三、DAA時(shí)代下丙型肝炎治療在我國(guó)所面臨的挑戰(zhàn)

1、藥物成本高，未在國(guó)內(nèi)上市，獲得困難。DAAs雖然治療周期短，治愈率高，但由于其藥物成本居高不下，例如以12周的標(biāo)準(zhǔn)療程計(jì)算, 索非布韋（Sofosbuvir）在美國(guó)一個(gè)療程的市場(chǎng)價(jià)格高達(dá)84000美元。對(duì)于我國(guó)這樣的發(fā)展中國(guó)家，這種價(jià)格是絕大多數(shù)患者根本難以接受的。目前DAAs在我國(guó)大陸還不能獲得，還處于臨床試驗(yàn)階段。而盡快啟動(dòng)政府藥品談判機(jī)制，或推動(dòng)國(guó)產(chǎn)DAAs藥物的上市，才有可能把DAAs價(jià)格降下來，最終造福于丙肝患者。另外，由于遺傳因素的影響，我國(guó)丙肝患者干擾素治療效果明顯優(yōu)于歐美人群，故DAAs在我國(guó)上市之前這幾年里，基于干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療仍將是我國(guó)一線藥物。

2、存在耐藥問題。 直接抗病毒藥物（DAAs）的廣泛使用勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致病毒的耐藥性突變產(chǎn)生。國(guó)內(nèi)目前有部分患者通過網(wǎng)上代購(gòu)等途徑購(gòu)買印度版的DAAs。但患者可能并不知道，DAAs治療丙型肝炎的療效是受病毒基因型影響的。比如索非布韋（Sofosbuvir）單用，或聯(lián)合利巴韋林并不推薦于基因1型治療。由于國(guó)內(nèi)接近三分之二的丙肝患者為基因1型，很多患者自己盲目服用，有可能導(dǎo)致大范圍的HCV對(duì)索非布韋（Sofosbuvir） 耐藥變異，使后續(xù)治療更為困難。所以丙肝的DAAs藥物治療還是需要由肝病?？漆t(yī)生評(píng)估后制定治療方案。同時(shí)患者本人也應(yīng)提高用藥的依從性，嚴(yán)格遵循服藥頻次、劑量和療程，嚴(yán)防耐藥突變的發(fā)生。

四、國(guó)內(nèi)HCV感染者在DAA時(shí)代的治療策略

我國(guó)HCV感染人數(shù)眾多，其中以基因1b型為主（56.8%），其次為2型（24.1%），其余各型較為少見。由于DAAs治療丙型肝炎的療效受病毒基因型的影響，對(duì)于不同基因型HCV患者，采用的治療方案以及療程不同。因此，患者在進(jìn)行DAAs抗病毒治療前，一定要檢測(cè)HCV基因型，聽從專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)，對(duì)癥用藥，以防藥物濫用和耐藥HCV病毒的產(chǎn)生。我國(guó)2015年推出的慢丙肝防治指南推薦，目前以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案治療方案可分為DAA聯(lián)合干擾素及利巴韋林方案、DAA聯(lián)合利巴韋林方案，以及兩種或三種DAA聯(lián)合治療方案。這三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者，針對(duì)我國(guó)常見的1b和2型患者，主要有以下治療方案。

1、基因1型初治或者聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（Peg-IFN/Rribavirin, PR）治療失敗的患者

通俗的講，所謂初治即以前未接受過抗病毒治療，例如未使用過干擾素或其他DAAs藥物；所謂治療失敗是指患者在治療后未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對(duì)于這些患者，我國(guó)指南推薦的治療意見為：

（1）含干擾素的方案：①PR+Simeprevir先聯(lián)合治療12周之后，對(duì)于初治和既往復(fù)發(fā)的患者再單獨(dú)應(yīng)用Peg IFN-α 和利巴韋林治療另12周（總療程24 周），對(duì)于既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)治療另36周（總療程48周）；②PR+索非布韋（Sofosbuvir），治療12周。

（2）不含干擾素的方案：①阿那匹韋（Asunaprevir）+達(dá)卡他韋，療程24 周；②索非布韋（Sofosbuvir）+ Simeprevir /達(dá)卡他韋（Daclatasvir），療程12 周，肝硬化患者加用利巴韋林，對(duì)于利巴韋林禁忌的肝硬化患者，需將療程延長(zhǎng)至24 周；③Harvoni（哈瓦尼）[Ledipasvir（雷迪帕韋）+ 索非布韋（Sofosbuvir）]每天1片，無肝硬化患者療程12周，代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合利巴韋林療程12 周；代償期肝硬化患者如有利巴韋林禁忌或不耐受，則不使用利巴韋林，但是療程延長(zhǎng)至24周；如果為代償期肝硬化經(jīng)過治療的患者以及存在不利于應(yīng)答因素，應(yīng)聯(lián)合利巴韋林并且療程延長(zhǎng)至24周；④Viekira Pak [奧畢他韋（Ombitasvir）+帕利瑞韋（Paritaprevir）+利 托 那 韋（Ritonavir）+達(dá) 薩 布 韋（Dasabuvir）]，基因 1b 型無肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合利巴韋林；基因1a型無肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合利巴韋林；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯(lián)合利巴韋林。

2、基因2型初治或者聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）治療失敗的患者

索非布韋（Sofosbuvir）＋利巴韋林，療程12周。肝硬化患者，療程應(yīng)延長(zhǎng)至16～20周。肝硬化和或經(jīng)治患者可應(yīng)用PR+索非布韋（Sofosbuvir），療程12周，或者非布韋（Sofosbuvir）+達(dá)卡他韋（Daclatasvir），療程12周。

五、總結(jié)

直接抗病毒藥物（DAAs）的出現(xiàn)，給根治丙型病毒性肝炎帶來了樂觀的前景。然而，對(duì)于有機(jī)會(huì)獲得DAAs藥物的丙肝患者，只有在了解DAAs知識(shí)，并且到正規(guī)醫(yī)院，在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下科學(xué)應(yīng)用，才可能獲得高效、低復(fù)發(fā)的抗病毒效果。