趙艷平++楊燕++羅暉++胡雪劍++任建功

【摘要】隨著生活水平的提高、人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病并發(fā)癥逐年增加。近年來認(rèn)知功能障礙作為糖尿病新并發(fā)癥的出現(xiàn)，其患病率較高。流行病學(xué)研究顯示，2型糖尿病與阿爾茨海默病之間存在相關(guān)性，2型糖尿病增加發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，但兩者之間的機(jī)制尚不明確。2型糖尿病代謝過程復(fù)雜，其對認(rèn)知功能的影響存在多種因素，本文對2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制、篩查手段、治療方案進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿??；阿爾茨海默?。徽J(rèn)知功能障礙

【中圖分類號】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.17..02

The research progress of correlation between Type 2 Diabetes and Alzheimer disease

ZHAO Yan-ping， YANG Yan， LUO Hui， HU Xue-jian， REN Jian-gong*

（Department Two of Endocrinology， Lanzhou University Second Hospital， Gansu Lanzhou 730030，China）

【Abstract】With the improvement of living standards， aged tendency of population， and the changes of lifestyle， complications of type 2 diabetes has increased year by year. In recent years， there is a higher prevalence of cognitive dysfunction as it appears as a new complications of diabetes. Epidemiological studies have demonstrated that there exist correlation between type 2 diabetes mellitus and alzheimers disease， type 2 diabetes increases the risk of alzheimers disease， but the mechanism is not clear between the two. Type 2 diabetes mellitus has a complex metabolic process， which has a variety of factors affecting the cognitive function.Here is to make a review of the pathogenesis，screening and treatment of type 2 diabetes mellitus cognitive dysfunctione.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus；Alzheimer's disease； Cognitive dysfunction

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種全身代謝性疾病，慢性進(jìn)展，最終導(dǎo)致多血管病變及臟器損害。阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種隱匿性進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知功能障礙為主要的臨床表現(xiàn)。近年的研究顯示，T2DM發(fā)生AD的危險(xiǎn)性顯著增加，進(jìn)而說明兩種疾病間存在相關(guān)性，有學(xué)者將AD稱為“3型糖尿病”[1]。了解T2DM是如何引起認(rèn)知功能障礙，并早期進(jìn)行干預(yù)延緩其發(fā)展速度，對目前的研究具有很大的幫助。

1 流行病學(xué)資料

T2DM和AD是當(dāng)今醫(yī)療衛(wèi)生體系中面臨的兩大難題，嚴(yán)重危害著人們的身心健康。到2035年，全球估計(jì)有5.92億人患有糖尿病[2]，而T2DM占糖尿病類型的絕大部分。研究顯示，與正常人群比較，T2DM發(fā)生認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]，而T2DM發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加50%～60%[4]。

2 AD與T2DM之間的危險(xiǎn)因素

2.1 血糖控制水平

慢性高血糖可以造成血管內(nèi)皮損傷、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積、氧化應(yīng)激增加和抗氧化劑減少以及蛋白過度磷酸化等[5]，進(jìn)而引起認(rèn)知功能減退。研究發(fā)現(xiàn)T2DM認(rèn)知功能障礙與血糖波動、餐后2 h血糖密切相關(guān)，餐后血糖較空腹血糖對認(rèn)知功能的影響較大[6]。

2.2 肥胖

許多研究已證實(shí)肥胖是T2DM合并AD的重要危險(xiǎn)因素，其潛在的機(jī)制可能與高血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積有關(guān)。Debette 等[7]在1352名中年人中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果表明中年期的肥胖可以加快10年后大腦血管損傷、海馬萎縮及執(zhí)行功能衰退的程度?；谌丝诘难芯繄?bào)告顯示，在70歲的人群中體質(zhì)指數(shù)每上升1%，發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加36%[8]。

2.3 膽堿乙酰轉(zhuǎn)氨酶

膽堿乙酰轉(zhuǎn)氨酶（Choline acetyl transaminase，ChAT）是合成乙酰膽堿的關(guān)鍵酶，乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)遞質(zhì)，尤其與AD密切相關(guān)。研究顯示AD的初級階段與ChAT水平表達(dá)下降有關(guān)，從而導(dǎo)致大腦神經(jīng)元ChAT和胰島素或胰島素樣生長因子-1的免疫反應(yīng)性下降，ChAT基因表達(dá)受胰島素和胰島素樣生長因子-1受體的調(diào)控[9]。因此，胰島素抵抗或缺乏導(dǎo)致大腦適應(yīng)性和合成功能障礙，乙酰膽堿的降低通過損傷認(rèn)知功能在DM和AD中建立起一種可能的生化聯(lián)系[10]。

2.4 胰島素降解酶

胰島素降解酶（Insulin degradation enzyme，IDE）是一種高度進(jìn)化保守的金屬鋅蛋白酶，它可以降解不同序列和結(jié)構(gòu)的生物活性肽，使其失去活性，進(jìn)而阻止在多種亞細(xì)胞組織中肽類聚集體的形成[11]。IDE的發(fā)現(xiàn)和命名是根據(jù)其與胰島素的高度親和力并訊速使其分解為小片段，從而失去活性[12]。隨后發(fā)現(xiàn)IDE也可以降解其他的生物活性肽，例如β-淀粉樣蛋白（Aβ）[13]，它們在調(diào)節(jié)血糖水平方面起著很重要的作用。

2.5 血清胱抑素C

近年來血清胱抑素C作為早期診斷腎損傷的敏感指標(biāo)越來越受到人們的關(guān)注，但其與糖尿病認(rèn)知功能障礙的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。過去十年中，大量基礎(chǔ)研究[14]數(shù)據(jù)表明CysC可以通過阻止腦部Aβ的聚集，來防止認(rèn)知損害的發(fā)生。然而近來也有不少研究報(bào)道CysC對人類神經(jīng)退行性病變是有害的，認(rèn)為CysC是AD的危險(xiǎn)因素。羅鑭[15]等在矯正了其他的危險(xiǎn)因素對糖尿病認(rèn)知障礙影響的情況下，發(fā)現(xiàn)血清CysC水平在糖尿病認(rèn)知障礙組明顯高于單純糖尿病組，推測血清CysC水平可能是認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素之一，因此，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)血清胱抑素C與糖尿病認(rèn)知障礙的關(guān)系。

2.6 丙酮醛

丙酮醛（Acetone aldehyde，MG）是一種內(nèi)源性的有毒化合物，MG聚集通常出現(xiàn)在高血糖及糖代謝受損的情況下。先前的研究證實(shí)激活的MG可以通過線粒體及FAS受體通道誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的凋亡[16]。MG蛋白可以產(chǎn)生晚期糖基化產(chǎn)物[17]，后者可以通過激活細(xì)胞內(nèi)各種信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)凋亡。由于大腦的高耗氧量，與其他器官相比，腦組織對氧化損傷更敏感。氧化應(yīng)激，晚期糖基化產(chǎn)物和凋亡均參與了認(rèn)知損害的過程。綜上所述，MG通過其本身的毒理反應(yīng)，從分子層面誘發(fā)細(xì)胞凋亡、產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)等，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡。MG對認(rèn)知障礙的影響可能通過上述途徑進(jìn)行。黃小波等[18]使用鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病鼠來觀察MG水平與認(rèn)知障礙的關(guān)系，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示STZ鼠血清中MG的水平明顯高于對照組，進(jìn)一步證明MG參與了AD的發(fā)展過程。

2.7 胰島素抵抗

T2DM與認(rèn)知功能損傷的確切機(jī)制尚不明確，大腦胰島信號機(jī)制的失調(diào)可能導(dǎo)致了AD的分子、生化、組織病理學(xué)病變[3]。研究發(fā)現(xiàn)AD病人大腦及血腦屏障中胰島素的水平低，而血漿中胰島素水平較高，這與受損的胰島信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)[19]。大腦攝取葡萄糖是一個(gè)連續(xù)的過程，當(dāng)這一作用增強(qiáng)時(shí)，相應(yīng)的胰島素受體上調(diào)，當(dāng)受體活性缺乏時(shí)，會引起功能性的低血糖，繼而降低大腦糖代謝的速率，形成AD特征性的病理改變。另一方面，大腦內(nèi)葡萄糖濃度適當(dāng)，而胰島素的量缺乏時(shí)，會導(dǎo)致糖基化產(chǎn)物的形成。胰島素抵抗可以降低血腦屏障中胰島素敏感性，進(jìn)而影響大腦糖代謝。在這種情況下，雖然體內(nèi)能量充足，而大腦細(xì)胞無法利用，會導(dǎo)致大腦糖代謝障礙，促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展[20]。

2.8 Tau 蛋白的過度磷酸化與Aβ沉積

AD的典型病理特征是神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的形成，是由于大腦Aβ聚合物的沉積以及tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元缺失。Tau蛋白過度磷酸化促動了AD的發(fā)生和發(fā)展，由于其為病變進(jìn)程中非常關(guān)鍵的一步，故稱其為AD 樣改變[21]。

2.9 其他

隨著社會壓力的增大，越來越多的人關(guān)注身心健康對疾病的影響，2型糖尿病中抑郁患者與認(rèn)知功能障礙存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[22]，因此評估患者的健康狀態(tài)是非常有必要的。Akiko Sakata[23]等使用KKAy小鼠研究性別在2型糖尿病患者認(rèn)知障礙的區(qū)別，證實(shí)女性KKAy小鼠比男性KKAy小鼠有更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。此外，遺傳因素也在AD的發(fā)病過程中起到一定的作用，ApoE已被證實(shí)是老年癡呆的重要危險(xiǎn)因素，加速了認(rèn)知功能損傷的過程[24]。

3 AD患者的篩查

簡易精神狀態(tài)量表是臨床上應(yīng)用最廣泛的癡呆篩查量表，包括定向力、記憶力、語言、計(jì)算力、視覺空間能力5個(gè)方面，對癡呆診斷的敏感性和特異性均較高，但由于對視空間結(jié)構(gòu)功能及執(zhí)行能力功能方面的檢查不足，且受文化程度影響較大，檢測輕度認(rèn)知功能損害的敏感性不高。蒙特利爾認(rèn)知評估量表具有更高的敏感性，可識別簡易精神狀態(tài)量表得分正常范圍內(nèi)的輕度認(rèn)知功能損害[25]。

4 針對T2DM和AD的管理

4.1 生活方式的干預(yù)

生活方式的干預(yù)可以在一定程度上改善老年T2DM患者的認(rèn)知功能，包括對代謝綜合征、肥胖、高血壓、糖尿病的控制，肥胖的管理。有研究顯示適量的飲酒可以改善女性T2DM患者認(rèn)知功能，但并不降低認(rèn)知功能減退的速度，其可能通過改善胰島素抵抗來實(shí)現(xiàn)這一作用[26]。適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動，不僅有利于患者血糖的控制，而且能夠預(yù)防并減輕并發(fā)癥，對糖尿病患者認(rèn)知功能障礙亦有一定的改善作用，總之，采取綜合的干預(yù)治療，可延緩老年T2DM患者認(rèn)知障礙的進(jìn)展，提高日常生活能力，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。

4.2 影響糖代謝的藥物對AD的影響

近年來的研究顯示降低血糖的藥物可能發(fā)揮了有益的作用?？固悄虿∷幬铮ǜ窳斜倦?、羅格列酮）在空間認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶方面發(fā)揮了良好的作用，它們在很大程度上降低了tau蛋白的過度磷酸化和甘丙肽水平[27]。鼻飼胰島素療法可以直接有效的針對大腦提供能量代謝、維持細(xì)胞內(nèi)磷脂代謝平穩(wěn)、提高細(xì)胞存活以及改善神經(jīng)元的可塑性，近年來很多臨床實(shí)驗(yàn)以此為靶點(diǎn)開展新的治療方案，然而多種結(jié)論存在不一致性[28]。因此需要更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)鼻飼胰島素療法的優(yōu)點(diǎn)及局限性，為以后糖尿病認(rèn)知功能損害提供新的治療方案。

5 結(jié) 語

T2DM和AD以前作為兩種獨(dú)立的代謝疾病研究，目前研究證實(shí)二者存在共同的發(fā)病機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路，高血糖、肥胖、IDE、MG、血清胱抑素C、AhCT、胰島素抵抗可能參與了T2DM和AD的發(fā)病過程。目前尚缺乏糖尿病認(rèn)知功能損害的有效治療手段，鼻飼胰島素可能提供一種新型的治療方案，未來需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)及隨訪人群來支持這一觀點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Suzanne M. Type 3 diabetes is sporadic Alzheimer s disease Mini-review[J].European Neuropsychopharmacology，2014，24（12）：1954-1960.

[2] Guariguata L，Whiting D R，Hambleton I，et a l.Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J] .Diabetes research and clinical practice，2014，103（2）：137-149.

[3] Barbagallo M，Dominguez L J.Type 2 diabetes mellitus and Alzheimers disease[J]. World J Diabetes，2014，5（6）：889-893.

[4] Talbot K，Wang H Y，Kazi H，et al.Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimers disease patients is associated with IGF-1 resistance，IRS-1 dysregulation，and cognitive decline[J] .The Journal of clinical investigation，2012，122（4）：1316-1338.

[5] 李慶利，楊文明，王曉旸，等.2型糖尿病認(rèn)知功能障礙研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2010 （11）：954-957.

[6] 蔣晶晶，張媛媛，徐海發(fā). 2 型糖尿病認(rèn)知功能障礙患者血糖特征分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12（7）：900-901.

[7] Debette S，Seshadri S，Beiser A，et al.Midlife vascular risk factor exposure accelerates structural brain aging and cognitive decline[J].Neurology，2011，77（5）：461-468.

[8] Gustafson D，Rothenberg E，Blennow K，et al.An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease[J].Archives of internal medicine，2003，163（13）：1524-1528.

[9] de la Monte S M，Tong M，Lester-Coll N，et al.Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes：relevance to Alzheimers disease[J].Journal of Alzheimers Disease，2006，10（1）：89-109.

[10] Rivera E J，Goldin A，F(xiàn)ulmer N，et al.Insulin and insulin-like growth factor expression and function deteriorate with progression of Alzheimers disease：link to brain reductions in acetylcholine[J].Journal of Alzheimers Disease，2005，8（3）：247-268.

[11] Maianti J P，McFedries A， Foda Z H，et al.Anti-diabetic activity of insulin-degrading enzyme inhibitors mediated by multiple hormones[J].Nature，2014，511（7507）：94-98.

[12] Manolopoulou M，Guo Q，Malito E，et al.Molecular basis of catalytic chamber-assisted unfolding and cleavage of human insulin by human insulin-degrading enzyme[J].Journal of Biological Chemistry，2009，284（21）：14177-14188.

[13] Grasso G，Mielczarek P，Niedziolka M，et al.Metabolism of cryptic peptides derived from neuropeptide FF precursors：the involvement of insulin-degrading enzyme[J]. International journal of molecular sciences，2014，15（9）：16787-16799.

[14] Sastre M，Calero M，Pawlik M，et al.Binding of cystatin C to Alzheimers amyloid β inhibits in vitro amyloid fibril formation[J] .Neurobiology of aging，2004，25（8）：1033-1043.

[15] 羅 鑭.老年2型糖尿病患者的胱抑素C與輕度認(rèn)知損害的相關(guān)性研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué)，2011.

[16] Di Loreto V，Rigalli A，Cinara L，et al.Effect of disodium monofluorphosphate on plasma and blood viscosity in the rat[J].Clinical hemorheology and microcirculation，2008，40（4）：259-265..

[17] Thornalley P J.Dicarbonyl intermediates in the Maillard reaction[J] .Annals of the New York Academy of Sciences，2005，1043（1）：111-117.

[18] Huang X，Wang F，Chen W，et al.Possible link between the cognitive dysfunction associated with diabetes mellitus and the neurotoxicity of methylglyoxal[J].Brain research，2012，1469：82-91.

[19] Ghasemi R，Dargahi L，Haeri A，et al.Brain insulin dysregulation： implication for neurological and neuropsychiatric disorders[J].Molecular neurobiology，2013，47（3）： 1045-1065.

[20] Convit A . Links between cognitive impairment in insulin resistance：an explanatory model[J].Neurobiology of aging，2005，26（1）：31-35.

[21] Sebasti?o I，Candeias E，Santos M S，et al.Insulin as a bridge between type 2 diabetes and Alzheimer disease-How anti-diabetics could be a solution for dementia[J].Front.Endocrinol.（Lausanne），2014，5：110.

[22] Sullivan M D，Katon W J，Lovato L C，et al.Association of depression with accelerated cognitive decline among patients with type 2 diabetes in the ACCORD-MIND trial[J].JAMA psychiatry，2013，70（10）：1041-1047.

[23] Sakata A，Mogi M，Iwanami J，et al.Female exhibited severe cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus mice[J]. Life sciences，2010，86（17）：638-645.

[24] Liu C C，Kanekiyo T，Xu H，et al.Apolipoprotein E and Alzheimer disease：risk，mechanisms and therapy[J].Nature Reviews Neurology，2013，9（2）：106-118.

[25] 崔 楊，韓雪梅，邢 影，等.缺血性腦血管病輕度認(rèn)知障礙 MoCA 與 MMSE 評估的比較及分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，36（5）：969-974.

[26] Townsend M K，Devore E，Kang J H，et al.The relation between moderate alcohol consumption and cognitive function in older women with type 2 diabetes[J] .Diabetes research and clinical practice，2009，85（3）：322-327.

[27] Baraka A，ElGhotny S.Study of the effect of inhibiting galanin in Alzheimers disease induced in rats[J].European journal of pharmacology，2010，641（2）：123-127.

[28] de la Monte S M.Intranasal insulin therapy for cognitive impairment and neurodegeneration：current state of the art[J].Expert opinion on drug delivery，2013，10（12）：1699-1709.

本文編輯：徐 陌