王穎穎，趙 靜

（懷化市第一人民醫(yī)院，湖南懷化4183000）

探討肺癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在診斷中的意義

王穎穎，趙 靜

（懷化市第一人民醫(yī)院，湖南懷化4183000）

目的探討腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的臨床意義。方法采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)342例肺癌患者治療前血清中的CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP、SCC的水平。結(jié)果⑴六種腫瘤標(biāo)志物血清檢測(cè)水平在肺癌組與對(duì)照組有差異（P＜0.05）。⑵CEA和CA125在腺癌中明顯高于小細(xì)胞癌和鱗癌（P＜0.05）；CYFRA21-1和SCC在鱗癌中高于小細(xì)胞癌和腺癌（P＜0.05）；NSE和Pro-GRP在小細(xì)胞癌中高于鱗癌和腺癌（P＜0.05）。⑶六種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，小細(xì)胞肺癌以Pro-GRP+NSE靈敏度最高，為67.2%；鱗癌以CYFRA21-1+SCC+CEA+CA125靈敏度最高，為84%；腺癌以SCC+CEA+CA125和CYFRA21-1+SCC+CEA+CA125靈敏度最高，分別為89.3%。結(jié)論小細(xì)胞肺癌優(yōu)先選擇Pro-GRP+NSE組合，鱗癌優(yōu)先選擇SCC+CYFRA21-1+CEA組合，腺癌優(yōu)先選擇CA125+CEA+SCC組合。

肺癌；腫瘤標(biāo)志物；聯(lián)合檢測(cè)

肺癌是全球最主要的癌癥之一，病死率在城市中居首位，高達(dá)90%［1］，給社會(huì)和人民帶來(lái)了巨大經(jīng)濟(jì)損失和精神創(chuàng)傷。往往發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)，約75%的患者失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，失去了最佳的治療時(shí)機(jī)，其中非小細(xì)胞肺癌總的5年生存率僅為15%左右，早期非小細(xì)胞肺癌NSCLC 5年生存率高達(dá)80%［2］，而根治術(shù)后（包括進(jìn)展期）的NSCLC5年生存率則為35%～50%［3］。有人研究了1300例肺癌和疑似肺癌的良性疾病的癥狀后得出結(jié)論認(rèn)為肺癌沒(méi)有特異性的癥狀［4］。因此提高肺癌治療水平的關(guān)鍵是早期診斷，方便早期預(yù)防及治療，提高治愈率。腫瘤標(biāo)志物是肺癌的早期診斷的一種無(wú)創(chuàng)的檢查手段，檢測(cè)單一的腫瘤標(biāo)志物在診斷肺癌方面有很大的局限性，在健康者和肺良性病變患者也可能升高［5］。因此需要聯(lián)合檢測(cè)提高診斷肺癌的靈敏度。我們檢測(cè)了病例組與對(duì)照組血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP、SCC的水平，探討聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象病例組均為2013年3月至2016年2月我院初次住院患者，均經(jīng)病理確診（包括纖維支氣管鏡活檢、經(jīng)皮穿刺術(shù)或淺部淋巴結(jié)活檢）。病例組即肺癌342例，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）147例（鱗癌63例、腺癌84例）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）195例，對(duì)照組114例，其中肺部良性病64例、健康體檢組50例。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集二組均于入院后治療前抽取清晨空腹靜脈血約3ml，靜置20min后，室溫下離心，3000r/min，10min后分離血清，置于-80℃液氮冰箱凍存。

1.2.2 用雅培I2000化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NSE、CYFRA21-1、CAl25、CEA、Pro-GRP、SCC的水平，嚴(yán)格按操作步驟進(jìn)行，禁止標(biāo)本反復(fù)凍融或加熱。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較用SNK法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)а= 0.050。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組與對(duì)照組六種血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較肺癌組與對(duì)照組比較，NSE、CYFRA21-1、CAl25、CEA、Pro-GRP、SCC的P值均小于0.001（見(jiàn)表1）。

2.2 六種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)水平與肺癌病理的關(guān)系血清中CEA在腺癌中高于鱗癌和小細(xì)胞癌（P＜0.05）。NSE在小細(xì)胞癌與鱗癌之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CYFRA21-1在鱗癌中高于腺癌和小細(xì)胞癌（P＜0.05）。CA125在肺癌病理中高低依次為腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌，相互之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Pro-GRP在小細(xì)胞癌中與鱗癌和腺癌有差異（P＜0.05）。SCC檢測(cè)水平高低依次為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌，相互之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

2.3 六種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義六種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，以對(duì)照組為對(duì)照，進(jìn)行兩項(xiàng)組合、三項(xiàng)組合、四項(xiàng)組合。表中提示小細(xì)胞肺癌NSE+Pro-GRP靈敏度最高，為67.2%，特異度為89.2%。鱗癌以CYFRA21-1+SCC+CEA+CA125的靈敏度最高，為84%，CYFRA21-1+SCC+CEA次之，靈敏度為80.9%。腺癌以CYFRA21-1+SCC+ CEA+CA125靈敏度最高，靈敏度為89.3%，SCC+ CEA+CA125組合靈敏度為89.3%（見(jiàn)表3）。

3 討論

近年來(lái)，對(duì)于肺癌腫瘤標(biāo)志物的研究十分活躍，國(guó)內(nèi)外都在探索新的腫瘤標(biāo)志物和常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)來(lái)提高肺癌診斷的靈敏度和特異度，達(dá)到早期診斷，早期治療的目的。Pro-GRP和SCC是近年來(lái)肺癌比較新的診斷標(biāo)志物，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE是肺癌過(guò)去常用的經(jīng)典的診斷標(biāo)志物。聯(lián)合檢測(cè)能提高靈敏度，但特異度明顯的降低，聯(lián)合檢測(cè)并不是組合項(xiàng)越多越好，恰當(dāng)?shù)慕M合既能提高診斷的靈敏度，又能控制特異度，避免過(guò)多醫(yī)療資源的浪費(fèi)，減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)療糾紛，構(gòu)建和諧的醫(yī)療環(huán)境，因此有待進(jìn)一步探討最優(yōu)組合。

表1 肺癌組與對(duì)照組六種血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（x±s）

表2 六種血清腫瘤標(biāo)志物水平與肺癌病理之間的關(guān)系（x±s）

表3 6種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義

Pro-GRP是繼NSE之后最近十年新發(fā)現(xiàn)的肺癌的腫瘤標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)的一些研究表明Pro-GRP適用于SCLC的早期診斷，以及與NSCLC的鑒別診斷［6，7］，其水平與腫瘤分期無(wú)關(guān)，即使對(duì)局限期的SCLC也有較好的診斷意義，適合在腫瘤篩查中應(yīng)用［8］。血清Pro-GRP的濃度與小細(xì)胞肺癌患者的病情嚴(yán)重程度有密切的聯(lián)系［9］。本研究結(jié)果表明Pro-GRP在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)與鱗癌和腺癌都有差異（P＜0.05）。

SCC是一種從子宮頸鱗狀細(xì)胞分離出來(lái)的抗原TA4的亞成分，分子量為42000～48000，是近年發(fā)現(xiàn)的肺癌的標(biāo)志物，特別是在鱗癌中高度表達(dá)。SCC升高程度與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，SCC升高一般提示病情惡化或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此可用于療效評(píng)估及預(yù)后判斷［10］。本研究結(jié)果表明SCC在鱗癌中明顯高于腺癌和小細(xì)胞癌（P＜0.05），腺癌與小細(xì)胞癌有差異（P＜0.05）。國(guó)外有相關(guān)的文獻(xiàn)［11］報(bào)道SCC在鱗癌的陽(yáng)性率可達(dá)到60%，在本實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性率為65%，與國(guó)外的報(bào)道一致。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是烯醇化酶的一種同工酶，在正常人腦組織中含量最高，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤組織也異常表達(dá)。Plebanni M研究［12］表明NSE含量在小細(xì)胞癌中最高，高于其它類型的肺癌。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［13］血清NSE水平反應(yīng)治療前腫瘤負(fù)荷，并且與病人的生存率相關(guān)，其檢測(cè)數(shù)值越高提示預(yù)后越差。國(guó)內(nèi)外公認(rèn)NSE是小細(xì)胞癌的敏感、特異性指標(biāo)之一，靈敏度可達(dá)到74%［14，15］。Hirose T等發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)期60.2%病人血清中NSE濃度升高，對(duì)于復(fù)發(fā)后的再次緩解，NSE是有用的預(yù)測(cè)因子［16］。本研究結(jié)果表明NSE在小細(xì)胞癌與腺癌和鱗癌有差異（P＜0.05）。

CEA是Gold等人在1965最先報(bào)道的具有代表性的胚胎抗原。Arrieta O等研究提示高水平的CEA是腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，對(duì)晚期NSCLC患者預(yù)示著很差的預(yù)后［17］。本研究表明CEA在腺癌中與鱗癌和小細(xì)胞癌，有差異（P＜0.05）。

CYFRA21-1即細(xì)胞角蛋白19片段，是上皮細(xì)胞中間絲蛋白家族。陳瑜等對(duì)老年肺癌患者研究發(fā)現(xiàn)鱗癌CYFRA21-1與腫瘤分期無(wú)關(guān)，而可能具有早期診斷價(jià)值［18］。本結(jié)果表明CYFRA21-1在鱗癌中與腺癌和小細(xì)胞肺癌有差異（P＜0.05）。

CA125是一種黏性蛋白，最初發(fā)現(xiàn)在卵巢腫瘤患者中表達(dá)率高，后有研究證實(shí)肺癌患者CA125陽(yáng)性率高，在腺癌中尤為明顯。本研究表明CA125在腺癌中明顯高于鱗癌和小細(xì)胞癌（P＜0.05）。

本文將342例肺癌患者血清中的六種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行多種組合，本結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)能提高肺癌診斷的靈敏度，但同時(shí)特異度下降。表3提示對(duì)于不同類型的肺癌，小細(xì)胞肺癌以Pro-GRP+ NSE最佳，靈敏度和特異度均較理想，分別為67.2%、89.25，優(yōu)于其它的三項(xiàng)和四項(xiàng)等多種組合。鱗癌兩項(xiàng)聯(lián)合以CYFRA21-1+SCC的靈敏度和特異度較理想，三項(xiàng)聯(lián)合以CYFRA21-1+SCC+CEA較理想，當(dāng)增加到CYFRA21-1+SCC+CEA+CA125四項(xiàng)時(shí)，靈敏度僅提高3.1%，但特異度降低3.3%，因此推薦CYFRA21-1+SCC+CEA聯(lián)合檢測(cè)鱗癌。腺癌中兩項(xiàng)聯(lián)合以CA125+CEA的靈敏度和特異度均較理想，三項(xiàng)聯(lián)合以CA125+CEA+SCC的靈敏度和特異度均較理想，比CA125+CEA的靈敏度增加8.3%，特異度下降0.7%，CA125+CEA+SCC+ CEA聯(lián)合時(shí)，其靈敏度比三項(xiàng)組合時(shí)僅提高1.2，而特異度降低5%，因此腺癌優(yōu)先選擇CA125+ CEA+SCC聯(lián)合檢測(cè)。

綜上所述，小細(xì)胞癌優(yōu)先選擇Pro-GRP+NSE，鱗癌優(yōu)先選擇SCC+CYFRA21-1+CEA，腺癌優(yōu)先選擇CA125+CEA+SCC。

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R446.62，R734.2

A

1674-1129（2016）05-0639-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.05.034

2016-04-14；

2016-06-27）