夏利平

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，湖北 武漢　430060)

?

培門冬酶在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中作為一線藥物的療效及安全性評(píng)價(jià)

夏利平

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，湖北 武漢430060)

目的：對(duì)培門冬酶(pegaspargase-asparaginase，PEG-ASP)一線治療不良反應(yīng)事件發(fā)生率和近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法：選擇2014年6月至2016年1月在本院住院的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，ALL)48例。其中，PEG-ASP一線治療患兒10例為A組；左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)一線治療患兒25例為B組；誘導(dǎo)期使用L-ASP，鞏固期使用PEG-ASP患兒13例為C組。觀察各組療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：(1)48例ALL患兒1個(gè)療程后完全緩解34例(70.8%)，復(fù)發(fā)8例(16.7%)，死亡6例(12.5%)；(2)3組不良反應(yīng)除過敏反應(yīng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其它不良反應(yīng)如：Ⅲ-Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝功能異常、血糖升高以及凝血功能異常均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論：PEG-ASP可以作為一線藥物治療ALL患兒，其過敏反應(yīng)發(fā)生率低，治療期間密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)指標(biāo)可增加用藥安全性，值得臨床推廣與應(yīng)用。

培門冬酶；藥物治療；急性淋巴細(xì)胞白血病；兒童

左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP) 廣泛應(yīng)用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 的治療，能顯著提高其治愈率，長(zhǎng)期生存率可達(dá)80%～90%。然而，L-ASP 在發(fā)揮治療作用的同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生多種毒副作用，如肝功能損害、血栓形成、過敏性休克、胰腺炎、凝血功能障礙等，且靜脈注射的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高[1-2]。培門冬酶(pegaspargase-asparaginase，PEG-ASP)是一種長(zhǎng)效的新型門冬酰胺酶制劑，不僅保留了L-ASP生物活性，并且外源性細(xì)菌蛋白質(zhì)的免疫原性大幅降低，同時(shí)延長(zhǎng)人體內(nèi)的半衰期，其不良反應(yīng)與L-ASP相似[3-6]。因此，PEG-ASP目前已逐漸應(yīng)用于臨床，尤其是對(duì)L-ASP過敏的ALL患者使用更為適合。本研究旨在探討對(duì)PEG-ASP作為一線藥物治療ALL的不良反應(yīng)事件發(fā)生率和療效評(píng)價(jià)。

1　資料及方法

1.1一般資料

選擇2014年6月至2016年1月在我院住院的ALL兒童48例。其中，PEG-ASP一線治療患兒10例為A組； L-ASP一線治療患兒25例為B組；誘導(dǎo)期使用L-ASP、鞏固期使用PEG-ASP患兒13例為C組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO淋巴系統(tǒng)腫瘤病理診斷標(biāo)準(zhǔn)(2008版)和《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》，證實(shí)患有ALL。依照BFM臨床分組方案，將48例ALL患兒分為高危(high risk，HR)、中危(intermediate risk，IR)和標(biāo)危(standard risk，SR)3組，依次為10例、17例和21例。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管疾病或功能障礙者；腫瘤有轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移跡象者；有嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；正在接受其他抗癌治療方案者；意識(shí)不清且精神狀態(tài)差者。采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行組間分析。結(jié)果顯示，各組一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性?；颊吆?或)監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。見表1。

表1　3組患者一般資料比較[M(QL，QU)]

1.2研究方法

1.2.1治療方案根據(jù)德國(guó)BFM協(xié)作組CCLG-ALL 2008化療方案對(duì)ALL患兒進(jìn)行治療。見表2。

1.2.2不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及干預(yù)方法根據(jù)WHO化療藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。整個(gè)治療過程需密切觀察變態(tài)反應(yīng)等不良癥狀發(fā)生情況，常規(guī)隨訪空腹血糖、尿糖、血和尿淀粉酶、膽紅素、血漿蛋白、凝血功能、血脂肪酶和肝腎功能等1～2次/周。如發(fā)生嘔吐、腹痛等疑似胰腺炎性反應(yīng)癥狀時(shí)則加做腹部影像學(xué)檢查，如CT、B超等；如發(fā)生凝血功能異常則采取補(bǔ)充冷沉淀、血漿等；如發(fā)現(xiàn)有胰腺炎表現(xiàn)則采取禁食、垂體后葉素和營(yíng)養(yǎng)支持治療；如發(fā)生變態(tài)反應(yīng)則加用抗組胺藥物及腎上腺皮質(zhì)激素；如出現(xiàn)黃疸、肝功能異常則采取保肝退黃治療。其他不良反應(yīng)視情況及時(shí)處理。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件分析。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行組間比較，秩和檢驗(yàn)法對(duì)非正態(tài)分布數(shù)據(jù)進(jìn)行組間比較。P<0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　ALL患兒治療方案

注：*表示只對(duì)IR和HR患兒進(jìn)行。

2　結(jié)果

2.1療效觀察

48例ALL患兒中，1個(gè)療程后完全緩解34例，占70.8%。其中，A組8例(80.0%)；B組17例(68.0%)；C組9例(69.2)。A組SR、IR、HR分別為：4例(100%)、2例(50.0%)、2例(100%)；B組為10(76.9%)、5例(62.5%)、2例(50.0%)；C組為3例(75.0%)、3例(60.0%)、3例(75.0%)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。48例ALL患兒中復(fù)發(fā)8例(16.7%)，復(fù)發(fā)例數(shù)A組SR、IR、HR分別為0(0%)、1例(25.0%)、0(0%)；B組為2例(15.4%)、1例(12.5%)、1例(25%)；C組為1例(25.0%)、1例(20.0%)、1例(25.0%)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；純褐兴劳?例(12.5%)，死亡例數(shù)A組SR、IR、HR分別為0(0%)、1例(25.0%)、0(0%)；B組為1例(7.7%)、2例(25.0%)、1例(25.0%)；C組為0(0%)、1例(20.0%)、0(0%)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　3組療效比較

2.2PEG-ASP安全性評(píng)價(jià)

A、B、C 3組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)分別為6例(60.0%)、20例(80.0%)、8例(61.5%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生Ⅲ-Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的例數(shù)分別為1例(10.0%)、3例(12.0%)、2例(15.4%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生過敏反應(yīng)的例數(shù)分別為1例(10.0%)、16例(64.0%)、7例(53.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；發(fā)生消化道反應(yīng)的例數(shù)分別為3例(30.0%)、9例(36.0%)、4例(30.8%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生肝功能異常的例數(shù)分別為1例(10.0%)、5例(20.0%)、2例(15.4%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生血糖升高的例數(shù)分別為0(0%)、1例(4.0%)、1例(7.7%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生凝血功能異常的例數(shù)分別為4例(40.0%)、16例(64.0%)、7例(53.8%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生胰腺炎的例數(shù)分別為1例(10.0%)、1例(4.0%)、0(0%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4　3組不良反應(yīng)比較

3　討論

3.1PEG-ASP與ALL

ALL是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病[7]。異常增生的原始細(xì)胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時(shí)也可侵及骨髓外的組織，如性腺、肝、腦膜、淋巴結(jié)等[8-10]。調(diào)查表明，我國(guó)ALL發(fā)病率約為0.67/10萬[11]，ALL發(fā)病高峰為兒童，占兒童白血病的70%以上[12-14]。

研究表明，L-ASP可作為治療兒童初發(fā)ALL的一種基礎(chǔ)性藥物，由其聯(lián)合的化療方案可刺激患者耗竭體內(nèi)L-天冬酰胺，特異性地阻斷外源L-天冬酰胺供給其蛋白質(zhì)的合成，從未抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，達(dá)到抗腫瘤目的，可提高初發(fā)ALL患兒的臨床治愈率。然而，研究指出，由于L-ASP外源性細(xì)菌性蛋白質(zhì)的特殊性，機(jī)體易被誘發(fā)產(chǎn)生急性過敏反應(yīng)，干擾患者免疫識(shí)別，減少酶活性[15]，降低L-Asp療效。過敏反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)危及生命，因而其臨床推廣需慎重。

PEG-ASP是ASP與聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)合成的人工復(fù)合物，不僅保持L-ASP的酶活性，而且藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)，減少了蛋白質(zhì)酶解及腎臟排泄，并且減少蛋白質(zhì)的免疫原性，從而降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。此外，研究表明PEG-ASP在人體抗蛋白酶水解的能力能比L-ASP提高10倍以上，其半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，從而使PEG-ASP的用藥劑量和頻率大幅減低，可減緩患者接受反復(fù)注射的痛苦[16]。

3.2PEG-ASP療效及安全性評(píng)價(jià)

本研究結(jié)果顯示，48例ALL患兒中，1個(gè)療程后完全緩解34例，占70.8%；復(fù)發(fā)8例，占16.7%；死亡6例，占12.5%。其中，A、B、C 3組患者完全緩解、復(fù)發(fā)、死亡病例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見， PEG-ASP一線治療、L-ASP一線治療以及誘導(dǎo)期使用L-ASP，鞏固期使PEG-ASP對(duì)ALL患兒的治療效果相似，PEG-ASP可以作為一線藥物治療ALL患兒。

另外，3組過敏反應(yīng)的例數(shù)分別為1例(10.0%)、16例(64.0%)、7例(53.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明以PEG-ASP為一線治療患兒發(fā)生過敏的概率明顯低于誘導(dǎo)期使用L-ASP鞏固期使PEG-ASP，低于L-ASP為一線治療的治療方案。其他不良反應(yīng)如：Ⅲ-Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝功能異常、血糖升高以及凝血功能異常在3組中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。這說明雖然PEG-ASP在過敏反應(yīng)的發(fā)生率上好于L-ASP，但依然存在Ⅲ-Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝功能異常、血糖升高以及凝血功能異常等不良反應(yīng)。因此，對(duì)患兒的臨床觀察仍需密切觀察上述不良癥狀發(fā)生情況，常規(guī)隨訪空腹血糖、尿糖、血和尿淀粉酶、膽紅素、血漿蛋白、凝血功能、血脂肪酶和肝腎功能等指標(biāo)，如出現(xiàn)異常反應(yīng)則及時(shí)采取有效干預(yù)手段，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)以及死亡的發(fā)生。

綜上，PEG-ASP可以作為一線藥物治療ALL患兒，其過敏反應(yīng)發(fā)生率低，治療期間密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)相應(yīng)生物指標(biāo)可增加用藥安全性，值得臨床推廣與應(yīng)用。

[1]王淑紅,尹千里.左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病出凝血功能障礙的臨床療效分析[J].黑龍江醫(yī)藥,2015,(4):817-818.

[2]王芊入,肖桂榮,徐珽,等.臨床藥師參與1例左旋門冬酰胺酶致血糖升高的藥學(xué)實(shí)踐[J].中國(guó)藥師,2015,18(7):1185-1187.

[3]覃海園,劉漢鋒,甘廷慶,等.培門冬酶抗人套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株Jeko-1細(xì)胞作用機(jī)制的研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,29(2):213-215.

[4]廖寧,莫武寧,李山,等.廣西地區(qū)兒童急性白血病流式細(xì)胞術(shù)免疫分型研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,23(2):250-251.

[5]張世恒.培門冬酶誘導(dǎo)治療兒童初發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué),2015,(4):32-33.

[6]歐陽周,易平勇,孫中義,等.培門冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,(18):2136-2138.

[7]Abbott LS,Zakova M,Shaikh F,etal.Allergic Reactions Associated with Intravenous Versus Intramuscular Pegaspargase:A Retrospective Chart Review[J].Paediatr Drugs,2015,17(4):315-321.

[8]Li Y,Zhang X,Hu T,etal.Asparagine synthetase expression and its potential prognostic value in patients with NK/T cell lymphoma[J].Oncol Rep,2014,32 (2):853-859.

[9]Buie LW,Moore J,Deventer H.Successful Use of Octreotide as a Chemoprotectant for Prevention of PEG-Asparaginase-Induced Pancreatitis[J].Pharmacotherapy,2014,34 (8):e149-e151.

[10]劉芳,萬揚(yáng),常麗賢,等.培門冬酶誘導(dǎo)治療兒童初發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的療效觀察[J].中華兒科雜志,2014,52(3):215-217.

[11]曹欣欣,李劍,張薇,等.培門冬酶聯(lián)合化療治療急性淋巴細(xì)胞白血病與T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的安全性分析[J].中華血液學(xué)雜志,2015,36(3):177-180.

[12]Liu F,Wan Y,Chang L,etal.Efficacy observation of polyethylene glycol conjugated asparaginase for induction treatment of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi,2014,52 (3):215-217.

[13]Liu L,Xie XT.Advances on the role of pegaspargase in the treatment of childhood leukemia[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2014,16(2):155-160.

[14]Wen JY,Li M,Li X,etal.Efficacy and tolerance of pegaspargase-based chemotherapy in patients with nasal-type extranodal NK/T-cell lymphoma:a pilot study[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(15):6275-6281.

[15]August KJ,Miller WP,Dalton A,etal.Comparison of hypersensitivity reactions to PEG-asparaginase in children after intravenous and intramuscular administration[J].J Pediatr Hematol Oncol,2013,35 (7):e283-e286.

[16]Escherich G,Stadt U,Zimmermann M,etal.Clofarabine in combination with pegylated asparaginase in the frontline treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia:a feasibility report from the CoALL 08-09 trial[J].Br J Haematol,2013,163(2):240-247.

(學(xué)術(shù)編輯：王怡)

本刊網(wǎng)址：http：//www.nsmc.edu.cn作者投稿系統(tǒng)：http：//noth.cbpt.cnki.net郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The curative effects and safety of pegaspargase-asparaginase on acute lymphoblastic leukemia in children

XIA Li-ping

(DepartmentofPediatrics,People’sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,Hubei,China)

Objective：To evaluate the incidence of adverse events and the recent curative effects on pegaspargase-asparaginase(PEG-ASP).Methods：From June 2014 to January 2016,48 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in our hospital were divided into 3 groups (Group A:10 patients with PEG-ASP,Group B:25 patients with L-ASP,Group C:13 patients with L-ASP+PEG-ASP),and their curative effects and adverse reactions were observed.Results：(1)In 48 children with ALL,34 cases(70.8%) were complete remission,8 cases(16.7%) relapsed,6 cases(12.5%) died;(2)The difference of the allergic reaction in three groups was statistically significant (P<0.05),other reactions as:Ⅲ-Ⅳ serious adverse reactions,digestive tract reaction,abnormal liver function,blood glucose and blood coagulation dysfunction were not statistical different(P>0.05).Conclusion：PEG-ASP can be used as a treatment for children with ALL,the incidence of allergic reactions is low,and close monitoring of adverse reactions during treatment index can increase the drug safety.

Pegaspargase-asparaginase(PEG-ASP);Drug treatment;Acute lymphoblastic leukemia (ALL);Children

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.06

2016-04-02

夏利平(1975-)，女，博士，主治醫(yī)師。E-mail：xialipings@sina.com

時(shí)間：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.012.html

1005-3697(2016)05-0644-04

R733.1

A