吳　暢，楊　敏

（吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院，吉林 吉林132001）

婦科保胎顆粒的制備工藝研究*

吳暢，楊敏△

（吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院，吉林 吉林132001）

本實(shí)驗(yàn)采用單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)法選取經(jīng)典古方保胎無(wú)憂散中主要中藥加以配伍制成婦科保胎顆粒，以顆粒合格率、堆密度、流動(dòng)性為考察指標(biāo)，優(yōu)選最佳制備工藝。結(jié)果表明：在顆粒劑的成型工藝中最佳制備工藝為A2B2C2D2，即羧甲基纖維素鈉：糊精為1：2，輔料用量為15g，干燥溫度為60℃，乙醇用量為20mL。建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法可控，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，工藝可行。

保胎無(wú)憂散；顆粒劑；制備工藝

婦科保胎顆粒源于保產(chǎn)無(wú)憂散，最早見于《傅青主女科》［1］。此方又名保產(chǎn)無(wú)憂方、神驗(yàn)保生無(wú)憂散，俗稱十二太保［2］。現(xiàn)代臨床主要應(yīng)用本方治療先兆流產(chǎn)，中醫(yī)稱之為“胎漏、胎動(dòng)不安”。中醫(yī)藥治療先兆流產(chǎn)有較好的療效，此方在臨床上應(yīng)用較多。此方由12味藥材組成，藥效相輔相成。方中當(dāng)歸、川芎、白芍養(yǎng)血活血［3-5］；黃芪、甘草補(bǔ)氣；羌活、荊芥穗有助于升舉胎元；艾葉暖宮；菟絲子益精固胎［6］；川貝運(yùn)胎順產(chǎn)；枳殼、厚樸寬胸理氣。綜觀全方，具有健脾補(bǔ)腎、養(yǎng)血安胎的功效。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，菟絲子、白芍等均有抑制子宮平滑肌收縮，促黃體、子宮發(fā)育的作用；當(dāng)歸能興奮網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，能促進(jìn)沉積的抗原抗體復(fù)合物的吸收和消除，對(duì)自身免疫性流產(chǎn)有良好效果。

1　材料與試劑

1.1材料

當(dāng)歸、川芎、白芍、黃芪、甘草、羌活、荊芥穗、艾葉、菟絲子、川貝、枳殼、厚樸。

1.2試劑

微晶纖維素（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）、羧甲基纖維素鈉（天津市福晨化學(xué)試劑廠）、糊精（天津市福晨化學(xué)試劑廠）、乙醇（分析純）。

2　試驗(yàn)方法

2.1粉碎

將古方中的12味中藥藥材飲片放入烘干箱中恒溫在60℃下進(jìn)行烘干，烘后分別剪碎成小于1cm的藥材碎塊，將剪碎后藥材碎塊放入超微粉碎機(jī)中進(jìn)行粉碎，將粉碎后的藥材留做備用。

2.2軟材的制備

將經(jīng)過(guò)超微粉碎機(jī)粉碎后的藥粉按照1：1的比例加入輔料制成軟材，以手握成團(tuán)，手指輕按分散為宜［7-9］。

2.3制粒干燥與整粒

將制備好的復(fù)方藥粉軟材放入搖擺式顆粒機(jī)中進(jìn)行造粒，并且過(guò)12～14目篩，使較大的顆粒磨碎，再通過(guò)60目的篩網(wǎng)除去細(xì)小顆粒和未成顆粒的細(xì)粉［9］。篩過(guò)后留下的細(xì)小顆粒和細(xì)粉可以留著下次制備顆粒時(shí)再重新使用，以免浪費(fèi)。當(dāng)少量生產(chǎn)制備顆粒時(shí)可以人工用手將軟材輕握成團(tuán)塊，用手掌輕輕擠壓后通過(guò)篩網(wǎng)即可。濕顆粒制備成型后，馬上放置于溫度為60℃干燥箱中進(jìn)行烘干干燥，以免濕顆粒結(jié)塊或著發(fā)生擠壓變形等情況，影響實(shí)驗(yàn)效果，干燥終點(diǎn)以顆粒中水分含量降至3%左右為宜。

2.4輔料的篩選

選取三份粉碎后的藥物細(xì)粉10g，分別與三種輔料微晶纖維素鈉，羧甲基纖維素鈉和糊精各15g混合均勻，用濃度為70%的乙醇20mL潤(rùn)濕制軟材以輕握成團(tuán)，輕壓即散為宜，將制備好的軟材通過(guò)16目篩網(wǎng)，以60℃干燥1h后用16目篩網(wǎng)整理，得供試品［9］。

2.4.1輔料配比的篩選

先固定輔料用量是15g，固定干燥溫度為60℃，固定乙醇用量為70%20mL，考察輔料的不同配比對(duì)顆粒合格率的影響。

顆粒合格率 （%）=能通過(guò)一號(hào)篩且不能通過(guò)五號(hào)篩的重量/總重量×100%

2.4.2輔料用量的篩選

先固定輔料的比例1：2，固定干燥溫度為60℃，固定乙醇用量為70%20mL，考察輔料的不同用量對(duì)顆粒合格率的影響［14］。

2.4.3干燥溫度的篩選

先固定輔料用量是15g，固定輔料的配比1：2，固定乙醇用量為70%20mL，考察不同的干燥溫度對(duì)顆粒合格率的影響。

2.4.4乙醇用量的篩選

先固定輔料用量是15g，固定輔料的配比1：2，固定干燥顆粒的溫度為60℃，考察乙醇的不同用量對(duì)顆粒合格率的影響。

2.5正交試驗(yàn)

根據(jù)單因素的試驗(yàn)結(jié)果，選擇輔料的配比、輔料的用量、干燥的溫度和乙醇的用量為考察因素，擇優(yōu)選擇三個(gè)水平，以顆粒合格率為考察指標(biāo)，進(jìn)行L9（34）正交試驗(yàn)，選擇最佳成型工藝。

2.6驗(yàn)證性鑒定

2.6.1合格率檢查

按最優(yōu)處方以及制備工藝制備三批顆粒劑，測(cè)得三批顆粒劑的成型率并計(jì)算出平均值，檢查是否符合 《中國(guó)藥典》2015版一部附錄顆粒劑項(xiàng)下的相關(guān)成型穩(wěn)定性的規(guī)定要求。

2.6.2顆粒堆密度

堆密度法是采用奚念生量筒法進(jìn)行測(cè)量。取顆粒5g，精確稱定，置量筒中，手持量筒于5cm的高度落在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上。反復(fù)5次振動(dòng)后，測(cè)定藥粉的容積，共測(cè)5次，計(jì)算堆密度。堆密度越大，顆粒的均勻性越好。堆密度ρb（g/mL）=藥粉重量（g）/容積（mL）。

2.6.3流動(dòng)性

流動(dòng)性又稱休止角，是采用奚念生固定漏斗法進(jìn)行測(cè)量。將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1cm處，小心將合格顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗口中，直到坐標(biāo)紙上形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗底端為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐體底部的半徑（反復(fù)測(cè)定5次），計(jì)算休止角。休止角越小，流動(dòng)性越好。一般15°～30°為宜。tanα=H（藥粉的高度）/R（圓錐體底部半徑）。

3　結(jié)果分析

3.1輔料優(yōu)選

表1　輔料的優(yōu)選

由表1可知，羧甲基纖維素鈉是可溶性顆粒的較好輔料，具有一定的粘合作用，但容易吸濕，然而糊精作為輔料，在相同條件下其吸濕性相對(duì)較小，但流動(dòng)性要稍差些，但如果兩者合用，既能降低輔料的吸濕性，又能提高顆粒的流動(dòng)性，因此初歩選擇淀粉和糊精的混合物作為輔料。

3.2單因素試驗(yàn)

3.2.1保胎顆粒干燥溫度對(duì)顆粒合格率的影響

取4份藥物細(xì)粉和淀粉各15g混合，分別用70%乙醇20mL潤(rùn)濕制軟材（輕握成團(tuán)，輕壓即散），軟材過(guò)16目篩，50℃、60℃、70℃、80℃干燥 1h，16目篩整理，得供試品，見表2。

表2　溫度對(duì)顆粒合格率的影響

圖1　保胎顆粒干燥溫度對(duì)顆粒合格率的影響

由圖1由數(shù)據(jù)可以看出來(lái)合格率最高時(shí)在60℃，50℃～60℃的增長(zhǎng)率為5.88%，60℃～70℃的增長(zhǎng)率為-17.65%，70℃～80℃的增長(zhǎng)率的-5.71%，從60℃往后合格率在不斷下降且低于50℃的合格率，因此選擇干燥溫度為50℃、60℃、70℃作為正交試驗(yàn)三個(gè)水平。

3.2.2乙醇用量對(duì)顆粒合格率的影響

取四份藥物細(xì)粉和淀粉各15g混合，分別用70%乙醇10mL、15mL、20mL、25mL潤(rùn)濕制軟材，輕握成團(tuán)，輕壓即散為宜，軟材過(guò)16目篩網(wǎng)，以60℃干燥1h，干燥后過(guò)16目篩整理，得婦科保胎顆粒見表3。

表3　溫度對(duì)顆粒合格率的影響

圖2　乙醇用量對(duì)顆粒合格率的影響

由圖2由數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)10-20mL之間合格率在不斷上升，從20mL開始合格率開始下降，但25mL卻高于10mL和15mL的合格率，因此選擇乙醇用量為15mL、20mL、25mL作為顆粒正交試驗(yàn)三個(gè)水平。

3.2.3輔料的配比對(duì)顆粒合格率的影響

取四份藥物細(xì)粉各10g，分別用15g的輔料進(jìn)行混合，其中羧甲基纖維素鈉與糊精分別按一定的配比1：1、1：2、2：1、3：2用70%乙醇20mL潤(rùn)濕制軟材輕握成團(tuán)，輕壓即散為宜，軟材過(guò)16目篩網(wǎng)，用烘箱60℃干燥1h后過(guò)16目篩網(wǎng)進(jìn)行整理，得婦科保胎顆粒，見表4。

表4　輔料配比對(duì)顆粒合格率的影響

圖3　輔料配比對(duì)顆粒合格率的影響

由圖3所示數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)1：1-1：2的增長(zhǎng)率為5.00%，1：2-2：1的增長(zhǎng)率為0.00%，處于穩(wěn)定不變且合格率最高，而2：1-3：2的增長(zhǎng)率為-7.50%，也就是說(shuō)所輔料配比的增加不利于顆粒的合格率，故選擇輔料配比1：1，1：2，2：1，作為正交試驗(yàn)三個(gè)水平。

3.2.4輔料用量對(duì)顆粒合格率的影響

取四份藥物細(xì)粉各10g，分別用輔料5g、10g、15g、20g進(jìn)行混合，用70%乙醇20mL進(jìn)行潤(rùn)濕并制軟材且輕握成團(tuán)，輕壓即散，將軟材過(guò)16目篩網(wǎng)，以60℃干燥1h，最后過(guò)16目篩網(wǎng)進(jìn)行整理，得婦科保胎顆粒，見表5。

表5　輔料用量對(duì)顆粒合格率的影響

圖4　輔料用量對(duì)顆粒合格率的影響

如圖4可知5g～10g增長(zhǎng)率為31.82%，10g～15g的增長(zhǎng)率為-9.09%，15g～20g的增長(zhǎng)率為-12.5%但是由10g～20g之間雖然處于增長(zhǎng)率下降趨勢(shì)，但是10g～20g的下降率依舊沒有超過(guò)5g～10g的增長(zhǎng)率，證明合格率趨于穩(wěn)定下降狀態(tài)，合格率最高時(shí)處于10g，且15g，20g的合格率更加穩(wěn)定，所以選擇輔料用量10g、15g、20g作為顆粒正交試驗(yàn)的三個(gè)水平。

3.3正交試驗(yàn)

在單因素實(shí)驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上，以干燥溫度、乙醇用量、輔料配比、輔料用量對(duì)顆粒劑進(jìn)行合格率為指標(biāo)的檢查，做成四因素三水平的正交試驗(yàn)。選擇正交表L9（34）做因素-水平優(yōu)化性試驗(yàn)，見表6，7。

表6　正交試驗(yàn)表

表7　直觀分析表

由表6中的正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，極差值所反映的因素影響順序?yàn)椋築＞A＞C＞D，可以看得出最佳制備工藝條件為A2B2C2D2，即羧甲基纖維素鈉：糊精為1：2，輔料用量為15g，干燥溫度為60℃，乙醇用量為20mL。

表8　方差分析表

為了進(jìn)一步分析實(shí)驗(yàn)因素的可信度，對(duì)結(jié)果進(jìn)行了方差分析。從表8的結(jié)果可知：因素A即輔料配比和因素B即輔料用量在試驗(yàn)中對(duì)顆粒成型影響顯著，為顯著因素，優(yōu)先考慮。因素C和因素D即對(duì)顆粒成型的影響不顯著，這樣的結(jié)果數(shù)據(jù)與極差分析結(jié)果相吻合。

3.4驗(yàn)證性鑒定結(jié)果

3.4.1成型率檢查

按最優(yōu)制備工藝制備三批顆粒，測(cè)得三批顆粒成型率分別為85.30%、82.62%、80.20%，其平均的成型率為82.71%，結(jié)果表明成型穩(wěn)定，符合《中國(guó)藥典》2015版一部附錄顆粒劑項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定［10］。

3.4.2堆密度檢查

堆密度ρb（g/mL）=藥粉重量（g）/容積（mL）見表9。

表9　五批樣品堆密度測(cè)定結(jié)果

經(jīng)過(guò)5次的反復(fù)振動(dòng)后，測(cè)定容積，得出結(jié)果。5次測(cè)量的平均值為0.55g/mL。結(jié)果表明顆粒劑的松緊適中，堆密度相對(duì)較好。

3.4.3流動(dòng)性檢查

tanα=H（藥粉的高度）/R（圓錐體底半徑），見表10。

表10　五批樣品流動(dòng)性測(cè)定結(jié)果

經(jīng)過(guò)5次反復(fù)測(cè)量得到五次測(cè)量的平均值為其27.14°。其平均值在15°～30°范圍內(nèi)，符合《中國(guó)藥典》2015版一部附錄顆粒劑項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定要求。

5　結(jié)論

通過(guò)本次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)復(fù)方藥劑的劑型改變不僅可以很好的克服傳統(tǒng)藥劑在儲(chǔ)存，攜帶，吸收等方面的缺點(diǎn)還能很大程度上的保留藥液中的主要有效成分。而中藥顆粒劑還結(jié)合了湯劑、酒劑和糖漿劑的特點(diǎn)即吸收快、顯效迅速且具備了易溶解、易吸收，生物利用度、制備工藝又比片劑、針劑簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，所以顆粒劑是發(fā)展快，深受臨床和患者歡迎的一類新劑型。本實(shí)驗(yàn)以古方為基礎(chǔ)，通過(guò)考察顆粒的合格率指標(biāo)，篩選出最優(yōu)輔料配比、輔料用量、干燥溫度、乙醇用量，確立了最優(yōu)成型工藝即A2B2C2D2：羧甲基纖維素鈉：糊精為1：2，輔料用量15g，用20mL70%乙醇為濕潤(rùn)劑，混合后均勻過(guò)16目篩，60℃干燥1h。中藥顆粒劑是在中藥古方中藥飲片以及中藥材的基礎(chǔ)上進(jìn)行特殊教工而得到的一種新興的廣為臨床患者所喜歡接受的一種新劑型，不論在儲(chǔ)存，服用，攜帶以及吸收方面都占據(jù)著很大的優(yōu)勢(shì)，有著很好的發(fā)展前景。

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吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新資助項(xiàng)目（吉農(nóng)院合字［2014］第114號(hào)）

△楊敏（1984-），女，吉林省吉林市人，吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院教師，碩士。