阿迪力江·喀日,扎依旦·艾力,羅燕飛,沙坎·阿克納依

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科中心,烏魯木齊　830054)

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環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松治療兒童腎病綜合征型紫癜性腎炎的療效觀察

阿迪力江·喀日,扎依旦·艾力,羅燕飛,沙坎·阿克納依

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科中心,烏魯木齊830054)

目的探討大劑量環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合強(qiáng)的松治療腎病綜合征型紫癜性腎炎患兒的療效。方法腎病綜合征型HSPN患兒42例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組(23例)和對(duì)照組(19例)，治療組采用口服強(qiáng)的松片聯(lián)合大劑量CTX沖擊治療，對(duì)照組僅口服強(qiáng)的松片治療，評(píng)價(jià)CTX沖擊治療的效果。結(jié)果治療組患兒的完全緩解率為65.2%，總體緩解率為95.7%，對(duì)照組患兒的完全緩解率為15.8%，總體緩解率為68.4%，治療組完全緩解率及總體緩解率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；通過(guò)14 w的治療，兩組的24 h尿蛋白、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的水平均有不同程度下降，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；血漿白蛋白(ABL)水平均有不同程度上升，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率亦明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論環(huán)磷酰胺沖擊治療兒童腎病綜合征型紫癜性腎炎較單獨(dú)采用強(qiáng)的松片口服效果好，且不良反應(yīng)較少。

腎病型；紫癜性腎炎；環(huán)磷酰胺；糖皮質(zhì)激素

過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schoenlein purpura，HSP)是一類急性的小血管炎，常見的臨床表現(xiàn)多為非血小板減少樣皮疹、無(wú)關(guān)節(jié)畸形的關(guān)節(jié)炎、胃腸道受累和腎炎，通常伴有IgA沉積。HSP可發(fā)生于各個(gè)年齡段，平均發(fā)病年齡為6歲，90%發(fā)生于10歲以下的兒童[1]。有30%～50%的患者會(huì)累及腎臟而出現(xiàn)紫癜性腎炎(Henoch-Schoenlein purpura nephritic，HSPN)，臨床主要表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，重癥病例可表現(xiàn)為腎病綜合征，同時(shí)可伴發(fā)有高血壓和腎功能不全[1-2]。雖然多數(shù)的HSPN患者預(yù)后良好，但仍有1%～15%的患者會(huì)出現(xiàn)終末期腎病(ESRD)[3]。臨床上兒童腎病綜合征型的HSPN首選糖皮質(zhì)激素治療，但常出現(xiàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感和頻復(fù)發(fā)的情況。對(duì)此2012年公布的KDIGO指南指出兒童腎病綜合征型的HSPN在治療過(guò)程中出現(xiàn)激素不敏感和頻復(fù)發(fā)者可合并使用免疫抑制劑治療，但目前諸多的免疫抑制劑治療兒童HSPN的療效參差不齊，同時(shí)還伴發(fā)諸多的毒副作用，使得臨床中針對(duì)兒童腎病綜合征型HSPN的治療較為棘手。本研究選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科2012年3月-2014年12月收治的腎病綜合征型HSPN患兒42例，研究單純糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療兒童腎病綜合征型HSPN的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象選取我院兒科2012年3月-2014年12月收治的腎病綜合征型HSPN患兒42例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組(23例)和對(duì)照組(19例)。納入試驗(yàn)的所有HSPN患兒均符合腎病綜合征型HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，兩組患兒性別、年齡、外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白(ABL)、腎臟功能和血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2方法對(duì)照組給予足量強(qiáng)的松片2 mg·kg-1·d-1口服，單日最大劑量<60 mg/d，清晨空腹條件下頓服，足量口服4 w后進(jìn)入鞏固維持階段(尿蛋白緩解欠佳者足量激素口服時(shí)間可延長(zhǎng)至8 w)，改為隔日單次口服1～1.5 mg·kg-1·d-1，并維持口服3個(gè)月，同時(shí)輔助口服雙嘧達(dá)莫片1～2 mg·kg-1·d-1，分3次口服。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用CTX靜脈點(diǎn)滴沖擊治療，CTX每次10 mg/kg加入0.9%生理鹽水250 mL中靜脈點(diǎn)滴，連用2 d為一個(gè)療程，每隔3周重復(fù)1次，共6個(gè)療程，最大累積量不超過(guò)150 mg/kg，自試驗(yàn)開始之日起強(qiáng)的松2 mg·kg-1·d-1，隔日清晨空腹頓服，并根據(jù)尿蛋白水平逐漸減量。在CTX治療當(dāng)日通過(guò)靜脈給予水化及堿化療法(10%葡萄糖注射液2 000 mL/m2，5%碳酸氫鈉注射液2～3 mL·mg-1·d-1)，同時(shí)鼓勵(lì)患兒多飲水。

表1　治療組和對(duì)照組治療前相關(guān)指標(biāo)的比較(±s)

1.3療效評(píng)價(jià)完全緩解：水腫、紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)痛等腎外癥狀消失；24 h尿蛋白定量<250 mg/24 h[5]，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0萬(wàn)/mL或鏡下血尿消失。部分緩解：腎外臨床癥狀及體征消失或好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量較開始治療之前減少≥50%，同時(shí)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較開始治療之前減少≥50%。無(wú)效：未達(dá)到上述治療目標(biāo)或上述治療癥狀加重。

1.4觀察指標(biāo)觀察兩組患兒是否出現(xiàn)皮膚紫癜、黑便、腹痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓等；同時(shí)檢測(cè)2組患兒外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、ABL、腎臟功能(BUN、Scr)、血脂水平(TC、TG)和尿常規(guī)(鏡下血尿)。

2　結(jié)果

2.1兩組患兒緩解率的比較治療組23例患兒中有15例獲得完全緩解，7例部分緩解，1例無(wú)緩解，完全緩解率為65.2%，總體緩解率為95.7%；對(duì)照組19例患兒中有3例獲得完全緩解，10例部分緩解，6例無(wú)緩解，完全緩解率為15.8%，總體緩解率為68.4%，治療組的完全緩解率和總緩解率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　治療組和對(duì)照組患兒緩解率的比較

2.2兩組患兒治療前、后各項(xiàng)參考指標(biāo)的比較治療組和對(duì)照組治療后24 h尿蛋白定量、Scr和TG水平均低于治療前，ABL水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)治療組的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。治療組中BUN和TC水平治療后均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組BUN、TC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前、后的WBC計(jì)數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3　治療組和對(duì)照組患兒治療前、后各指標(biāo)的比較(±s)

注:與對(duì)照組比較,☆P<0.05；與治療前比較,△P<0.05。

2.3兩組治療前、后腎外癥狀及其不良反應(yīng)的比較治療組和對(duì)照組分別出現(xiàn)5例(21.7%)和11例(57.9%)Cushing綜合征(包括滿月臉、水牛背、毛發(fā)粗重等)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示使用大劑量CTX沖擊治療不容易發(fā)生Cushing綜合征；治療組和對(duì)照組中分別出現(xiàn)2例(8.7%)和5例(26.3%)血壓增高現(xiàn)象，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 w后治療組和對(duì)照組仍分別有2例(8.7%)和10例(52.6%)鏡下血尿，治療組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過(guò)14 w的治療所有患兒紫癜、黑便、腹痛和關(guān)節(jié)痛癥狀均未再出現(xiàn),見表4。

表4　治療組和對(duì)照組在治療前后腎外癥狀及不良反應(yīng)的比較/例

3　討論

兒童HSP主要的病理改變是全身廣泛性血管炎，可引發(fā)無(wú)痛樣全身性皮疹，多發(fā)生于毛細(xì)血管分布廣泛的皮膚、胃腸道及腎臟，其中對(duì)腎臟的損害尤為重要。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HSP腎臟受累的發(fā)生率為20%～80%[6]，其中有85%和97%的HSP患兒分別在皮疹出現(xiàn)后的4 w內(nèi)和6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)尿檢異常，即血尿和(或)蛋白尿[2,7]。國(guó)內(nèi)的研究稱我國(guó)HSP患兒在4 w內(nèi)和6個(gè)月內(nèi)發(fā)生尿檢異常的患病率分別為73.4%和96.7%，其中約有1/3的患兒有反復(fù)發(fā)作的皮疹和其他癥狀[8]。2007年由HSPN進(jìn)展為ESRD的患兒占HSP患兒總?cè)藬?shù)的14.8%～21.0%，在所有需行腎臟替代治療的患兒中由HSPN引起的患者人數(shù)占總數(shù)的1.5%[9]，因此臨床上應(yīng)給予HSP患兒，尤其是HSPN患兒足夠重視。

由于缺乏與HSPN治療相關(guān)的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，2012年KDIGO指南在HSPN患兒的預(yù)防和治療方案選取上不推薦使用糖皮質(zhì)激素來(lái)預(yù)防和控制HSPN，建議參照IgA腎病的治療策略，而僅有低級(jí)別的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為在腎功能惡化的HSPN患兒中應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑可改善腎功能[10]。對(duì)于腎病綜合征型HSPN患兒，糖皮質(zhì)激素已被普遍推廣，同時(shí)多數(shù)臨床試驗(yàn)均證實(shí)糖皮質(zhì)激素能顯著縮短已有腎臟損害的HSPN患兒的病程，并減輕腎外癥狀[11-12]。Weiss等[13]對(duì)15份前瞻性及回顧性的研究報(bào)告進(jìn)行Meta分析后指出針對(duì)HSPN患兒早期使用糖皮質(zhì)激素能有效降低腎臟受累發(fā)生的概率和減輕急性期的癥狀。近年來(lái)的臨床試驗(yàn)提出針對(duì)臨床表現(xiàn)為重度蛋白尿、急性腎炎綜合征、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎型及病理呈彌漫性系膜增生伴新月體形成的重度HSPN病例，在給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后可獲得顯著效果[14-17]?；贖SP是由IgA介導(dǎo)的血管炎癥，早期針對(duì)HSPN患兒使用糖皮質(zhì)激素可抑制免疫炎癥反應(yīng)，加速血液和組織中免疫復(fù)合物的清除，有利于患者各項(xiàng)臨床癥狀的控制。

本研究顯示，兩組患兒的年齡、性別、外周血WBC計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、腎功能指標(biāo)和血脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在進(jìn)行了14 w的對(duì)比治療后發(fā)現(xiàn)患兒在接受口服強(qiáng)的松片的同時(shí)接受CTX沖擊治療之后完全緩解率和總緩解率分別為65.2%和95.7%，均明顯高于對(duì)照組。治療組在降低尿蛋白含量、提升血漿白蛋白水平、改善血脂和腎功能的效果方面也同樣優(yōu)于對(duì)照組。在經(jīng)過(guò)14 w治療后治療組鏡下血尿的緩解率高于對(duì)照組。治療組和對(duì)照組分別出現(xiàn)5例和11例的Cushing綜合征，治療組的發(fā)生率低于對(duì)照組，治療組和對(duì)照組在治療14 w后分別有2例和5例患兒出現(xiàn)無(wú)癥狀性血壓增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組在CTX使用前、后未發(fā)現(xiàn)有明顯的脫發(fā)和外周血WBC下降，未出現(xiàn)皮炎、口腔炎和膀胱炎病例，偶有惡心、嘔吐癥狀，在給予針對(duì)消化道治療后惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，提示在控制最大累積量和積極水化、堿化治療后治療組未出現(xiàn)與病情惡化相關(guān)的不良反應(yīng)，在治療前、后所有患兒紫癜、黑便、腹痛、關(guān)節(jié)痛的癥狀均消退且未在出現(xiàn)。

蛋白尿是一個(gè)己被證實(shí)的腎臟慢性病變的致病因素，本研究中治療組尿蛋白的下降水平較對(duì)照組更顯著，說(shuō)明大劑量CTX沖擊治療可更有效減少尿蛋白，減輕對(duì)腎臟的進(jìn)一步損害，進(jìn)而改善腎臟功能。本研究顯示，所有病例未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，鑒于觀察時(shí)間短，尚不能有效評(píng)估CTX對(duì)兒童性腺的影像，但本組使用CTX的最大累積量(<150 mg/kg)未超過(guò)CTX對(duì)性腺損害的閾值(<300 mg/kg)，故推測(cè)對(duì)性腺造成損害的可能性不大。

Flynn等[18]研究表明，對(duì)于腎病綜合征型的HSPN患兒使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療可取得顯著療效，分析其機(jī)制可能與CTX和糖皮質(zhì)激素分別作用于免疫細(xì)胞發(fā)育的不同階段有關(guān)，糖皮質(zhì)激素可直接作用于免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，作用快速、短暫，CTX主要作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞，阻礙細(xì)胞的分化、增殖，對(duì)免疫細(xì)胞無(wú)直接作用，作用緩慢、持久，二者合用有“協(xié)同”和“馴化”作用，可以更好地發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[19]。Kawasaki等[20]報(bào)道37例病理Ⅳ級(jí)及以上、腎病水平蛋白尿的HSPN患兒，其中20例給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合尿激酶治療，17例給予甲基潑尼松龍、尿激酶和CTX沖擊治療，隨訪6個(gè)月后加用CTX組的患兒的尿蛋白水平明顯低于未使用CTX組；37例患兒再次行腎活檢，發(fā)現(xiàn)加用CTX能有效降低病理Ⅳ級(jí)及以上患兒產(chǎn)生新月體和腎小球的硬化比例。根據(jù)針對(duì)全國(guó)40所醫(yī)院的4 863例HSPN患兒所進(jìn)行的臨床、病例及治療資料分析顯示，不同醫(yī)院在免疫抑制劑的選取上差異較大，但對(duì)于腎病綜合征型的HSPN患兒使用激素聯(lián)合CTX沖擊治療的比例較以往明顯增加，取得的治療效果令人滿意[8]。

本研究結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素合并大劑量CTX沖擊治療腎病綜合征型HSPN患兒療效顯著，近期不良反應(yīng)少，因此認(rèn)為此種治療方案簡(jiǎn)單、有效。但本研究未結(jié)合HSPN患兒的病理分級(jí)進(jìn)行進(jìn)一步的療效評(píng)估，且選取例數(shù)較少，同時(shí)治療隨訪時(shí)間有限，其遠(yuǎn)期療效仍需多中心、大樣本的臨床雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的研究來(lái)評(píng)價(jià)。

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(本文編輯楊晨晨)

Effect of combination therapy of cyclophosphamide and prednisone on children patients with nephritic syndrome purpuric nephritis

Adilijiang Kari,Zhayidan Ali,LUO Yanfei,Shakan Akenayi

(Department of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,China)

ObjectiveTo investigate the effect of cyclophosphamide (CTX) and prednisone combination therapy on children with nephritic syndrome purpuric nephritis (NSPN).MethodsThe NSPN patients were randomly divided into treatment group and control group.The treatment group was adopted oral prednisone tablets combined with high-dose CTX therapy while the control group was only adopted oral prednisone tablets to further evaluate the effect of CTX on the treatment of shock.ResultsThe complete remission rate of the treatment group and the control group were 65.2% and 15.8% respectively,and the overall response rate of the treatment group and the control group were 95.7% and 68.4% respectively,which there were significant difference between the two groups (P<0.05,P<0.01).After 12 weeks,24 h urinary protein,blood urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr),total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) levels of the two groups were decreased,and albumin (ABL) levels were increased to various degrees,moreover based on those data,the experimental group indicated significantly better than the control group (P<0.05),the adverse reaction in the treatment group was obviously lower than that of the control group (P<0.05).ConclusionCyclophosphamide plus prednisone therapy in treatment of NSPN children is relatively better than prednisone alone therapy,and less adverse reactions occurrence.

Nephritic Syndrome; Henoch-Schonlein Purpura Nephritis; Cyclophosphamide; Prednisone

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年專項(xiàng)科研基金(20110805-8)

阿迪力江·喀日(1983-)，男(維吾爾族)，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：小兒危重癥疾患、早期腎損傷及血液凈化。

沙坎·阿克納依 ，男(哈薩克族)，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)分泌疾病及兒科危重癥，E-mail：shakan112@sina.com.cn。

R726.9

A

1009-5551(2016)11-1416-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.11.017

2015-12-02]