吳 瀅 趙延欣

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200072

成人型脊髓性肌萎縮癥1例

吳 瀅 趙延欣

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200072

脊髓性肌萎縮（SMA）是一種由于脊髓前角細胞損傷導致的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。這種疾病是由生存運動神經(jīng)元1（SMN1）基因的純合突變引起的。該病的臨床表現(xiàn)包括運動遲緩、肌張力降低、近端肌萎縮。本文通過報道1例入住同濟大學附屬第十人民醫(yī)院治療的成人型SMA病例，復習相關文獻，對其臨床表現(xiàn)、電生理、影像學檢查及鑒別診斷進行探討。

脊髓性肌萎縮癥；成人；脊髓前角細胞

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA），簡稱脊肌萎縮癥，是一種遺傳性疾病，通常發(fā)生在嬰兒、兒童或青少年，其病理特征是脊髓前角細胞變性，臨床表現(xiàn)是局限性肌肉的進行性無力、肌萎縮以及肌束顫動［1］。目前對于該病的臨床、病理及基因研究甚少，特別是Ⅳ型成年型病例較為罕見［2］。2016年3月同濟大學附屬第十人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治SMA患者1例，現(xiàn)對其臨床癥狀、體征及相關血生化、影像學檢查結果報道如下：

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史

患者，男，67歲，右利手，因“雙上肢無力進行性加重6年”于2016年3月15日入院?；颊?年前出現(xiàn)雙上肢無力，上舉困難，雙上臂肌肉萎縮，偶感肌肉跳動。癥狀逐漸加重，左側重于右側，至就診時雙上肢抬舉不能，套頭毛衣無法自己脫。無呼吸困難、吞咽障礙、言語不利，無肌痛，無感覺障礙，無大小便失禁。患者曾在江西某醫(yī)院就診，當時查頭顱及胸部CT示（2016-03-11）：腦積水術后復查，呈引流術后改變；左肺中葉少許條片影，考慮慢性感染灶；肝右葉前上端結節(jié)影，肝小囊腫。為進一步診治，擬“肌營養(yǎng)不良癥”收入我院。既往史：患者10余年前因頭痛在南通人民醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)腦積水，至上海市一醫(yī)院行引流手術（具體診斷不詳），現(xiàn)左腦頂部可見引流管部隆起。父母非近親結婚，父母、兄弟姐妹、子女均無類似癥狀病史。

1.2 體格檢查

T：36.5℃，P：70次/min，R：16次/min，BP：126/ 78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，對答切題，言語清晰，查體合作，顱神經(jīng)檢查（-），肱二頭肌、肱三頭肌、肩甲肌、岡上肌、骨間肌不同程度肌萎縮，四肢肌張力無異常，雙上肢遠端肌力5級，近端肌力3級，雙下肢肌力5級。共濟檢查正常。雙側肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨骨膜反射（+），雙側膝反射、踝反射（-）。雙側Hoffmann征（-），雙側Babinski征、Chaddock征（-）。步態(tài)無異常。

1.3 輔助檢查

血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、心梗3項、甲狀腺功能、腫瘤標志物正常。總膽固醇5.79 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.28 mmol/L。肌電圖示（2016-03-16），雙上肢慢性神經(jīng)源性損害，右側主要累及C5、C6神經(jīng)根及前角，左側主要累及C5～7神經(jīng)根及前角，建議隨訪。頸椎MRI示（2016-03-20）：C2～4水平兩側脊髓前角變性，結合臨床考慮脊髓性肌肉萎縮（SMA-Ⅳ型）可能，C2～7椎間盤輕度膨出，頸椎退行性改變，左甲狀腺結節(jié)。頸椎MRI增強（2016-03-21）：C2～4水平兩側脊髓前角變性（圖1、2），C2～7椎間盤輕度膨出，頸椎退行性改變，左甲狀腺結節(jié)。頭顱MRI增強示（2016-03-21）：兩額葉腦白質(zhì)區(qū)數(shù)枚小缺血灶形成。經(jīng)左額葉左側側腦室引流中。

圖1 頸椎MR平掃+增強（矢狀位）

圖2 頸椎MR平掃+增強（橫截位）

1.4 診斷及治療

根據(jù)患者病史、體征結合影像學、肌電圖診斷為成年型脊髓性肌萎縮癥，予以營養(yǎng)神經(jīng)、改善代謝治療，患者于2016年3月25日出院，建議康復鍛煉。出院后1個月電話隨訪，患者肌無力癥狀未見明顯加重，肌無力仍局限于雙上肢近端。

2 討論

本例患者為中年男性，從6年前開始出現(xiàn)雙上肢無力，抬舉困難，病情呈緩慢進展，伴有雙上臂肌萎縮，無主觀的感覺障礙，無自主神經(jīng)功能障礙，肌張力不高，腱反射稍減退，Hoffmann征（-），提示病變在下運動神經(jīng)元，可能位于脊髓前角運動細胞、神經(jīng)根、神經(jīng)肌接頭、肌肉。該病例的切入點在于患者MR和肌電圖結果：頸椎MRI發(fā)現(xiàn)C2～4水平兩側脊髓前角變性，肌電圖提示雙上肢慢性神經(jīng)源性損害，且無其他上運動神經(jīng)元、顱神經(jīng)損傷依據(jù)，故病變定位在脊髓前角。根據(jù)此定位，需考慮累及脊髓前角運動神經(jīng)元的疾病，如脊肌萎縮癥、進行性肌萎縮（progressive museular atrophy，PMA）等。

SMA是一組常染色體隱性遺傳病，大多為兒童發(fā)病，其特點是選擇性侵犯脊髓前角α運動神經(jīng)元，導致進行性、對稱性的近端肌無力和癱瘓［3］。SMA在活嬰中的發(fā)病率為1/10 000～1/6000［4］，攜帶者頻率為1/60～1/40［5］。SMA的特點是全身肌肉萎縮無力，以近端肢體肌肉為主。SMA的基因定位于5q12.2～13.3［6］，目前發(fā)現(xiàn)是由生存運動神經(jīng)元基因1（SMN1）基因的純合突變引起的［4］。大多數(shù)患者在基因診斷測試中發(fā)現(xiàn)SMN1基因的純合缺失，一般為SMN1基因7號外顯子缺失［7］。SMA患者的生存時間預期和疾病分型有關，生存時間的預期取決于能獲得的最大運動功能而不是發(fā)病年齡［8］，一般需觀察一段時間再對患者進行疾病分型［9］。1992年，國際SMA協(xié)作會議根據(jù)SMA發(fā)病年齡和運動障礙的嚴重程度將其分為四型：①SMAⅠ型（嬰兒型），即Werding-Hoffmann病，是SMA中最嚴重的一型，在出生后6個月內(nèi)發(fā)病，病嬰無法坐起，2歲前死于呼吸機麻痹。②SMAⅡ型（中間型），嬰兒出生后7～18個月內(nèi)發(fā)病，病嬰能坐但不能站立，存活時間取決于受累肌肉麻痹程度，一般在2年以上。③SMAⅢ型（少年型），即Kugelberg-Welander病，是一種程度較輕的慢性SMA，在18個月～18歲內(nèi)發(fā)病，患兒可站立和行走，病情進展緩慢，約1/4病例伴腓腸肌假性肥大，1/2病例可見肌束震顫［10］，可活至成年。④SMAⅣ型（成人型），該型較為少見，約占全部脊肌萎縮癥的10%或稍高些［11］，遠較兒童病例少見。在成年后發(fā)病，平均發(fā)病年齡約為37.5歲，病情緩慢進展，呈逐漸加重的肢體近端無力、肌肉萎縮，可伴肌束震顫，能夠獨立行走且不存在呼吸及營養(yǎng)問題。本例患者即為SMAⅣ型。SMA的治療缺乏特異性藥物，患者需要依賴多學科的綜合護理［12］。Faravelli等［13］報道過一些治療SMA的新途徑，包括基因治療、具有反義寡核苷酸分子治療以及提高SMN蛋白的表達的小分子。

以下運動神經(jīng)元受累為主要表現(xiàn)的疾病有多種，由于患者主要表現(xiàn)為雙上肢近端肌無力，本病還應與運動神經(jīng)元?。∕ND）中的PMA相鑒別。前者主要累及四肢近端肌肉，而后者則主要累及四肢的遠端肌肉。由于PMA既往曾被稱為“進行性脊肌萎縮癥”（progressive spinal muscular atrophy，PSMA），且此概念在有些地方仍在使用，因此常與本病相混淆。PMA多在40歲以后發(fā)病，雖有家族性病例，但多為散發(fā)［14］。PMA主要累及四肢遠端肌肉，首發(fā)癥狀常為單手或雙手小肌肉萎縮、無力，逐漸累及前臂、上臂及肩甲帶肌群，少數(shù)可從下肢開始。受累肌群萎縮明顯，肌張力降低，可見肌束顫動、腱反射減弱，病理反射陰性，一般無感覺和括約肌功能障礙，晚期可發(fā)展至全身肌肉萎縮、無力，嚴重時可累及延髓而出現(xiàn)延髓麻痹，最終因肺部感染死亡。該患者雖在中年以后發(fā)病，但肌無力從肢體近端開始，可以與PMA鑒別。

此外，對于累及脊髓前角運動神經(jīng)元的疾病還應考慮到脊髓灰質(zhì)炎綜合征（postpoliomyelitis syndrome，PPS），該病是指兒時曾患過急性脊髓灰質(zhì)炎的患者，其運動功能部分或全部恢復并穩(wěn)定若干年后再次出現(xiàn)新的神經(jīng)肌肉癥狀，表現(xiàn)為原已受累或未受累的骨骼肌出現(xiàn)新的肌無力、疲勞、萎縮或疼痛等癥狀［15］，類似于PMA。根據(jù)地區(qū)和統(tǒng)計年齡不同，國外流行病學匯總報道，大多PPS發(fā)生在急性脊髓灰質(zhì)炎后20～30年［16］，占所有骨髓灰質(zhì)炎幸存者的20%～75%［17-18］。即使在急性期后非癱瘓的脊髓灰質(zhì)炎感染者，也有14%～42%出現(xiàn)PPS［19］。目前PPS的發(fā)病機制尚不清楚，多數(shù)學者支持Wiechers等［20］提出的“遠端變性學說”，認為急性期脊髓前角細胞被脊髓灰質(zhì)炎病毒損傷后，殘存前角細胞在恢復過程中通過遠端軸突芽生實現(xiàn)對鄰近失神經(jīng)肌肉的再支配，從而使運動單位擴大，肌力得以代償性恢復。隨年齡增長，或由于如肌肉負荷過重等其他原因，擴大的運動單位負擔過重，遠端軸突逐漸變性而出現(xiàn)失代償，導致肌肉再次出現(xiàn)無力和萎縮。本例患者在反復詢問既往后否認有脊髓灰質(zhì)炎病史。

對于這樣一例成年后發(fā)病的神經(jīng)肌病患者，由于未行肌活檢及基因檢查，對其SMA的診斷僅憑臨床特點、肌電圖、頸椎MRI結果，無法最終確診。不能排除PMA的病變早期，尚未累及延髓等其他癥狀，需積極隨訪。此病例給廣大的臨床工作者一個重要的啟示，即遺傳性疾病在成年后發(fā)病的特殊類型，此外，對于表現(xiàn)為局灶性肌無力和肌萎縮的患者都應仔細詢問脊髓灰質(zhì)炎病史。SMA在臨床、生化、電生理和病理診斷有其局限性，容易導致混淆和誤診。因此，應盡可能運用基因診斷的方法早日確診。

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One case report of spinal muscular atrophy

WU YingZHAO Yanxin
Department of Neurology，the Tenth People＇s Hospital of Tongji University，Shanghai200072，China

Spinal muscular atrophy（SMA）is an autosomal recessive neuromuscular disease that involves loss of anterior horn cells in the spinal cord.This disease is caused by homozygous mutations of the survival motor neuron 1（SMN1）gene.Common features include motor delays，low muscle tone，proximal muscle weakness.This article reports an adult patient with SMA treated in the Tenth People＇s Hospital of Tongji University，reviews the related literature，and discusses the clinical manifestations，electromyography，imageological examination and analyzes the differential diagnosis.

Spinal muscular atrophy；Adult；Anterior horn cells in the spinal cord

R746.4

A

1673-7210（2016）07（b）-0175-03

2016-04-13本文編輯：程銘）

吳瀅（1984.2-），女，同濟大學2011級神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：腦血管疾病。

趙延欣（1975.12-），男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，同濟大學附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任；研究方向：糖尿病認知功能障礙的分子機制、缺氧誘導因子HIF在腦缺血和神經(jīng)變性病中的作用。