馬宏賓，楊　倞，喻　偉，孟　巖

(東方肝膽外科醫(yī)院放療科，上海 200438)

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肝內(nèi)膽管癌術(shù)后輔助性放化療療效分析

馬宏賓，楊倞，喻偉，孟巖

(東方肝膽外科醫(yī)院放療科，上海 200438)

目的觀察肝內(nèi)膽管癌術(shù)后輔助性放化療的臨床療效，以期提高對肝內(nèi)膽管癌綜合治療的認識。方法收集在我院行術(shù)后輔助性放療及化放療的患者187例，其中放療組患者102例，放化療組患者85例，對2組臨床療效進行分析。結(jié)果Cox多因素回歸分析結(jié)果表明臨床分期、替吉奧化療是主要預(yù)后相關(guān)因素，晚期病例姑息手術(shù)未延長中位生存期；病理Ⅲ期患者中，IMRT+替吉奧組患者的生存率明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論根治性手術(shù)是治療肝內(nèi)膽管癌的有效途徑,放射治療旨在消滅手術(shù)切緣殘存的腫瘤細胞并預(yù)防腫瘤局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩者聯(lián)合對肝內(nèi)膽管細胞癌的治療還有待于進一步分析研究。

肝內(nèi)膽管癌；術(shù)后；輔助性放化療

原發(fā)性肝內(nèi)膽管癌(ICC)指起源于二級膽管及以上肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的5%～20%[1]。由于腫瘤發(fā)生位于肝內(nèi)，ICC曾歸為原發(fā)性肝癌的范疇。鑒于其在病因?qū)W、發(fā)病機制及治療原則上與肝細胞肝癌差異明顯，而在浸潤方式和肉眼形態(tài)上與肝外膽管癌相近，自2007年Blumgart主編第4版《肝膽胰外科》一書中歸入膽道系統(tǒng)腫瘤。然而,ICC在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點上又不完全等同于肝外膽管癌[2-4]。因此部分學(xué)者認為，ICC應(yīng)作為一種獨立的疾病加以認識。手術(shù)切除是目前唯一的根治性治療手段，但由于其發(fā)病隱匿，早期診斷率較低，多數(shù)患者就診時已處晚期，預(yù)后極差。輔助性放、化療能否帶來生存獲益，目前尚無定論。本文回顧性分析了我院放療中心2009年12月—2014年12月間收治的187例ICC術(shù)后患者的臨床資料和隨訪情況,以期提高對肝內(nèi)膽管癌綜合治療的認識?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2009年12月—2014年12月間，在我院行術(shù)后輔助性放療及化放療患者187例，男72例，女115例，年齡31～74歲，中位年齡58歲。其中放療組102例，放化療組85例，隨訪患者均無遠處器官轉(zhuǎn)移，隨訪率為94.3%，中位隨訪時間為27個月。

1.2治療方法

1.2.1調(diào)強放療(IMRT)術(shù)后1～1.5月實施。臨床靶區(qū)(CTV)及危及器官：瘤床區(qū)域及肝門淋巴引流區(qū)；計劃靶體積(PTV)在CTV基礎(chǔ)XY軸方向外擴0.5 cm，Z軸(頭腳方向)外擴1.0 cm。危及器官為肝臟(V20<49%，V30<28%，V40<20%)、腎臟(V20<60%)、脊髓(Dmax<45 Gy)、部分升結(jié)腸(V45<10%)及胃十二指腸(V50<10%)。CTV1(瘤床區(qū)域)劑量分割為2.0～2.2 Gy/1 f/5 d，劑量52～64 Gy，中位劑量56 Gy。全部患者照射至40～44 Gy，復(fù)查CT模擬定位縮野照射瘤床術(shù)區(qū)，補量10～14 Gy。CTV2(肝門淋巴引流區(qū))照射總劑量44～54Gy，中位劑量52 Gy。利用劑量體積直方圖(DVH)進行劑量優(yōu)化，高劑量區(qū)的劑量限制不超過10%。

1.2.2同步化療方案GS方案，具體用藥：1)第1、8天予吉西他濱(IMRT)1 000 mg/m2靜滴，3周1療程，共4個周期。依據(jù)病人的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。2)替吉奧50 mg/m2，口服，3周1療程。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，應(yīng)用Cox多因素回歸分析各因素對預(yù)后的影響，Kaplan-Meier法分析生存率，檢驗水準(zhǔn)P=0.05。

2　結(jié)果

2.1預(yù)后因素結(jié)果分析見表1。

表1　預(yù)后因素結(jié)果分析

2.2不同臨床分期下2組患者生存情況比較1)Ⅲ期患者中，IMRT+替吉奧組患者的生存率明顯高于對照組(P<0.05)；2)Ⅳ期患者中，2組間無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 放射治療毒副反應(yīng)發(fā)生情況惡心、嘔吐癥狀發(fā)生率較高，其他癥狀發(fā)生率均在可接受范圍，且給予對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2　放射治療毒副反應(yīng)發(fā)生情況　例(%)

3　討論

肝內(nèi)膽管細胞癌約占原發(fā)性肝癌中第二位，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌患者的10%[5]。根治性切除手術(shù)是其治療的有效方案，但因多數(shù)患者確診時已屬癌癥晚期，有機會接受手術(shù)切除的患者，其1、3年生存率仍不理想，即使行擴大性根治手術(shù)，肝內(nèi)膽管細胞癌預(yù)后仍不佳[6-8]。

研究[9]發(fā)現(xiàn)，門靜脈主干受侵是不可排除的獨立危險因素。ICC還具有顯著的經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移的特性。有報道[10]41例ICC病人中有24例淋巴結(jié)陽性。目前針對肝內(nèi)膽管細胞癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式大多包括常規(guī)清掃淋巴結(jié)，但尚無明確證據(jù)顯示與沒清掃淋巴結(jié)的對照組相比，清掃組的預(yù)后有改善[11-12]。但是否需要行進一步輔助治療仍缺乏明確證據(jù)。放射治療的主要目的可能在于殺滅殘存在手術(shù)區(qū)域的亞臨床灶,從而減少術(shù)后復(fù)發(fā)和延長生存期。目前仍缺乏前瞻性隨機對照研究來評估放療或術(shù)中放療(外線束放療±近距離放療)是否為根治性切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前的研究結(jié)果主要來自小樣本的回顧性研究：國外有研究[13]分析了28例R1切除術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)中放療聯(lián)合術(shù)后外線束放療患者的5年生存率為39．2%，與僅行手術(shù)切除組( 13.5%) 相比，手術(shù)聯(lián)合放療(術(shù)中放療+術(shù)后外線束放療) 組的5年生存率顯著性提高；國內(nèi)報道47例R1切除手術(shù)后的肝門部膽管細胞癌(包括肝外膽管細胞癌)患者,28例接受術(shù)后放療(常規(guī)分割為52Gy),19例未接受放療,其5年生存率和中位生存期,放療組與未放療組分別為34%及14%，29個月及10個月,放療組明顯優(yōu)于未放療組(P=0.014)[14]。生存率的多因素分析結(jié)果顯示，不能手術(shù)的肝內(nèi)膽管細胞癌與預(yù)后與以下因素有關(guān):CA 19-9水平,CA19-9越高,生存期則短；有癥狀、同步淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)病灶大、病理分級差的，其預(yù)后也不好；結(jié)合外放療者，生存期則長。

綜上所述，由于肝內(nèi)膽管癌的病理及轉(zhuǎn)移特性，導(dǎo)致其預(yù)后明顯差于肝門部膽管癌、膽總管下段癌及肝細胞癌。根治性手術(shù)是治療肝內(nèi)膽管癌的有效途徑，但由于肝內(nèi)膽管癌自身特點，完整切除病灶在臨床治療上常常難以實現(xiàn)；放射治療旨在消滅手術(shù)切緣殘存的腫瘤細胞并預(yù)防腫瘤局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩者聯(lián)合對肝內(nèi)膽管細胞癌的治療還有待于進一步分析研究。

[1]SHAIB Y,EL-SERAG H B.The epidemiology of cholangiocarcinoma[J].Semin Liver Dis,2004,24(2):115-125.

[2]CURADO M P,EDWARDS B,SHIN H R,et al.Cancer incidence in five continents[J].Volume IX.IARC Sci Publ,2008(160):1-37.

[3]BUSKIRK J,GUNDERSON L,SCHILD S,et al Analysis of failure after curative irrdiation of extr ahepatic biliary carcinoma[J].Ann Surg,1991,215(2):125-131.

[4]FLICKING ER JC,EPSTEIN AH,LATSUKI S,et al Radiation Therapy for carcinoma of the extrahep atic biliary system.An analysis of 63 cases[J].Cance r,1991,68(2):289-294.

[5]曾紹沖.肝內(nèi)膽管細胞癌的放射治療[J].實用腫瘤雜志,2007,22(5):385-387.

[6]黃元哲,楊新偉.肝內(nèi)膽管癌的治療進展[J].肝膽外科雜志,2014,22(1):73-76.

[7]SHIRAI K,EBATA T,ODA K,et al.Perineural invasion is a prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Surg,2008,32( 11):2395-2402.

[8]閏學(xué)強,陳孝平.肝內(nèi)膽管細胞癌研究進展[J].中華外科雜志,2009,47(22):1746-1748.

[9]MOSCONI S,BERETTA G D,LABIANCA R,et al.Cholangiocarcinoma[J].Crit Rev Oncol Hematol,2009,69(3):259-270.

[10]劉謀澤,李浩,張偉.肝內(nèi)膽管癌病理機制表觀基因組學(xué)研究進展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2014,19(11):1294-1298.

[11]UENISHI T,KUBO S,YAMAZAKI O,et al.Indications for surgical treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma with lymph node metastases[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2008(15):417-422.

[12]葉勝龍.原發(fā)性肝癌研究當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(6):819-823.

[13]ALIBERTI C,BENEA G,TILLI M,et al.Chemoembolization( TACE)of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with slow-release doxorubicieluting beads:preliminary results[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2008,31(5):883-888.

[14]黃元哲 楊新偉,肝內(nèi)膽管癌的治療進展[J].肝膽外科雜志,2014,22(1):73-76.

Adjuvant chemoradiotherapy after intrahepatic bile duct carcinoma surgery

MA Hongbin,YANG Jing,YU Wei,MENG Yan

(Department of Radiotherapy,Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Shanghai 200438,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of adjuvant chemoradiotherapy after intrahepatic bile duct carcinoma surgery in order to enhance the cognition to the comprehensive treatment of intrahepatic bile duct carcinoma.MethodsA total of 187 patients were divided into the radiotherapy group (n=102) and the chemoradiotherapy group (n=85).The clinical efficacy in the two groups was analyzed.ResultsCox multi-factor logistic regression analysis results showed that the clinical staging and Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium chemotherapy were the main factors correlated with the prognosis.The palliative operation for patients in the advanced stage could not extend the median survival time.Among the patients in stage III,the survival rate in IMRT+Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium group was significantly higher than that in the control group (P<0.05).ConclusionThe radical operation is an effective way to treat the intrahepatic bile duct carcinoma.The radiotherapy is aimed to eliminate the residual tumor cells in the surgical margin and prevent the local recurrence and metastasis of tumors.The combination in the treatment of intrahepatic bile duct carcinoma requires a further analysis and study.

intrahepatic bile duct carcinoma;postoperative;adjuvant chemoradiotherapy

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.05.048

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(“973”計劃)資助項目(2011CB966203)。

馬宏賓(1983-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肝膽放化療方向研究。

R273

A

2095-6258(2016)05-1016-03

2016-05-23)