謝曉媛，張穎，辛力，冷俊宏，魯衍強(qiáng)，薛琰，朱秀蘭

臨床研究

葉酸代謝酶MTHFR、MTRR基因多態(tài)性與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系

謝曉媛1，張穎2，辛力1，冷俊宏1，魯衍強(qiáng)3，薛琰3，朱秀蘭4△

目的探討葉酸代謝相關(guān)酶亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合酶還原酶（MTRR）基因多態(tài)性與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）之間的關(guān)系。方法采用病例對(duì)照的研究方法，選取天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和天津市婦女兒童保健中心2013年1月1日—2015年3月1日因URSA就診的非妊娠婦女244例（URSA組）和健康非妊娠婦女116例（對(duì)照組）。獲取口腔黏膜上皮細(xì)胞，使用熒光定量PCR檢測(cè)MTHFR基因C677T、A1298C位點(diǎn)和MTRR基因A66G位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（SNP），同時(shí)測(cè)定MTHFR酶活性及紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸、血漿同型半胱氨酸水平，分析葉酸代謝相關(guān)酶MTHFR、MTRR基因多態(tài)性與URSA之間的關(guān)系。結(jié)果URSA組MTHFR C677T位點(diǎn)TT基因型頻率高于對(duì)照組，CT基因型頻率低于對(duì)照組（P＜0.05）。2組間MTHFR A1298C、MTRR A66G基因型頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。URSA組MTHFR酶活性、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸水平低于對(duì)照組，同型半胱氨酸水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；URSA組中＜35歲、≥35歲患者血漿葉酸、紅細(xì)胞葉酸、同型半胱氨酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論MTHFR C677T基因多態(tài)性與URSA有一定關(guān)系。

流產(chǎn)，自然；5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（FADH2）；多態(tài)性，單核苷酸；原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；甲硫氨酸合成酶還原酶

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)，其發(fā)生率約占妊娠總數(shù)的1%～2%，占自然流產(chǎn)數(shù)的15%～20%［1］。導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)發(fā)生的病因十分復(fù)雜，包括染色體異常、內(nèi)分泌異常、解剖因素、血型不合、免疫因素、感染甚至精神因素等。目前，仍有40%～60%的患者原因不明，稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）［2］，是婦產(chǎn)科疑難之癥。目前國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)研究集中在血栓形成遺傳傾向性，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate，MTHFR）及甲硫氨酸合酶還原酶（methionine synthase reductase，MTRR）基因的多態(tài)性［3］。本研究經(jīng)過(guò)對(duì)最常見(jiàn)的葉酸代謝相關(guān)酶MTHFR基因C677T位點(diǎn)、A1298C位點(diǎn)和MTRR基因A66G位點(diǎn)多態(tài)性的檢測(cè)，探討其與紅細(xì)胞和血漿葉酸、同型半胱氨酸及URSA之間的相互關(guān)系，為孕前及孕期補(bǔ)充葉酸降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率提供理論基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象URSA組:選自2013年1月1日—2015年3月1日來(lái)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院優(yōu)生遺傳咨詢門診和天津市婦女兒童保健中心篩查科就診非妊娠患者244例，符合以下前提:（1）自然流產(chǎn)≥2次、有或無(wú)正常分娩史。（2）夫妻雙方外周血染色體核型分析正常，無(wú)家族遺傳病史。（3）多普勒超聲、子宮輸卵管造影等檢查診斷無(wú)生殖器解剖學(xué)畸形。（4）內(nèi)分泌相關(guān)檢查正常，包括月經(jīng)周期正常、記錄基礎(chǔ)體溫呈雙相，檢測(cè)有排卵，甲狀腺功能檢查正常，無(wú)糖尿病史。（5）排除支原體、衣原體、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、梅毒螺旋體及單純皰疹病毒等病原體感染。（6）抗核抗體、抗磷脂抗體、抗精子抗體等免疫相關(guān)抗體均為陰性。（7）無(wú)靜脈栓塞史，無(wú)肝臟及腎臟的急、慢性疾病。（8）近3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)任何方式的維生素補(bǔ)充治療。對(duì)照組:選自2013年1月1日—2015年3月1日在天津市婦女兒童保健中心進(jìn)行孕前檢查的健康非妊娠女性116例，至少有1次成功妊娠史，無(wú)自然流產(chǎn)病史、胚胎停育史、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠高血壓綜合征和宮內(nèi)死胎病史，并且無(wú)血栓性疾病史。

1.2 DNA提取、基因型分析及MTHFR酶活性檢測(cè)用無(wú)菌棉拭子反復(fù)刮取受試者口腔黏膜上皮細(xì)胞（在口內(nèi)側(cè)刮拭40次以上，強(qiáng)度以略為鼓起為宜），然后用柱提取試劑盒提取DNA。PCR引物分別為:MTHFR C677T-上游5′-GAAAAGCTGCGTGATGATG-3′、下游5′-TTGAAGGAGAAGGTGTC-3′；MTHFRA1298C-上游5′-AAGAACGAAGACTTCAAA-3′、下游5′-TGGGGGGAGGAGCTGAC-3′；MTRR A66G-上游5′-AGGCAAAGGCCATCGCA-3′、下游5′-ATCCATGTACCACAGCTT-3′。Taqman-MGB探針基因序列分別為:MTHFR C677T-V2 5′-AATCGGCTCCCGC-3′、MTHFR C677T-M2 5′-AATCGACTCCCGC-3′，MTHFR A1298C-V2 5′-ACACTTGCTTCACT-3′、MTHFR A1298CM2 5′-ACACTTTCTTCAC T-3′，MTRR A66G-V2 5′-AAGAAATATGTGAG-3′、MTRR A66G-M2 5′-AAGAAATGTGTGAG-3′，相關(guān)儀器、試劑均使用美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)（ABI）公司產(chǎn)品。按照試劑盒說(shuō)明書采用Taqman-MGB技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)3個(gè)位點(diǎn)分別進(jìn)行熒光定量PCR反應(yīng)，PCR反應(yīng)體系10 μL，包括DNA模板（20 mg/L）1 μL，Taqman Universal Master Mix 5 μL，Taqman-MGB探針0.5 μL，去離子水3.5 μL，PCR反應(yīng)條件（兩步法）:95℃預(yù)變性10 min，隨后進(jìn)行20個(gè)循環(huán)的擴(kuò)增（92℃變性15 s、60℃退火延長(zhǎng)1 min），再進(jìn)行30個(gè)循環(huán)的擴(kuò)增（89℃變性15 s、60℃退火延伸90 s）。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，ABI7900熒光定量PCR儀在熒光端讀取樣品孔，軟件分析各樣本的基因分型結(jié)果同時(shí)測(cè)定MTHFR酶活性。

1.3 同型半胱氨酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸檢測(cè)空腹靜脈取血5 mL，分別加入EDTA-K2抗凝真空采血管和肝素鈉抗凝真空采血管內(nèi)，充分混勻，于取血40 min內(nèi)離心，3 500 r/min，15 min。離心后立即分離血漿，所有標(biāo)本應(yīng)保存于-20℃，避免反復(fù)凍融。采用微生物培養(yǎng)法測(cè)定血漿葉酸和紅細(xì)胞葉酸，所用檢測(cè)微生物為乳酸桿菌。同型半胱氨酸用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或者構(gòu)成比表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。2組間基因型與等位基因頻率比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 URSA組與對(duì)照組的年齡分布2組間年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.361，P＞0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1The age distribution of URSA group and control group表1 URSA組與對(duì)照組的年齡分布情況例（%）

2.2 基因型分布

2.2.1 Hardy-Weinberg平衡分析MTHFR C677T基因包括CC、CT、TT 3種基因型；MTHFR A1298C基因包括AA、AC、CC 3種基因型；MTRR A66G基因包括AA、AG、GG 3種基因型。URSA組MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G基因多態(tài)性，檢驗(yàn)結(jié)果符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（χ2分別為3.198、0.991、0.352，均P＞0.05），對(duì)照組檢驗(yàn)結(jié)果亦符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（χ2分別為0.641、1.289、0.653，均P＞0.05），表明樣本具有本區(qū)域的群體代表性。

2.2.22 組間基因型和等位基因頻率比較2組MTHFR C677T位點(diǎn)基因型、等位基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，URSA組TT基因型頻率高于對(duì)照組，CT基因型低于對(duì)照組。2組MTHFR A1298C、MTRR A66G位點(diǎn)基因型、等位基因頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

Tab.2Comparison of MTHFR C677T，MTHFR A1298C and MTRR A66G gene polymorphisms between two groups表2 2組MTHFRC677T、MTHFR A1298C、MTRR A66G基因多態(tài)性比較例（%）

2.2.3 2組MTHFR酶活性、血漿同型半胱氨酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸比較URSA組MTHFR酶活性、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸水平低于對(duì)照組，血漿同型半胱氨酸水平高于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 URSA組不同年齡患者同型半胱氨酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸的比較URSA組中＜35歲、≥35歲患者血漿同型半胱氨酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

Tab.3Comparison of MTHFR enzyme activity，plasma homocysteine，red cell folate and plasma folate levels between two groups表3 2組MTHFR酶活性、血漿同型半胱氨酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸水平比較

Tab.3Comparison of MTHFR enzyme activity，plasma homocysteine，red cell folate and plasma folate levels between two groups表3 2組MTHFR酶活性、血漿同型半胱氨酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸水平比較

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對(duì)照組URSA組t n 116 244 MTHFR酶活性（%）54.00±25.00 44.46±22.54 2.432＊血漿同型半胱氨酸（μmol/L）8.73±5.07 11.91±4.90 4.974＊＊紅細(xì)胞葉酸（μg/L）516.12±165.37 330.21±106.55 10.371＊＊血漿葉酸（μg/L）16.19±6.94 8.90±4.99 10.182＊＊

Tab.4Comparison of plasma folate，red cell folate and homocysteine levels betweeen different age patients with URSA表4 URSA組不同年齡患者血漿葉酸、紅細(xì)胞葉酸、同型半胱氨酸的比較

Tab.4Comparison of plasma folate，red cell folate and homocysteine levels betweeen different age patients with URSA表4 URSA組不同年齡患者血漿葉酸、紅細(xì)胞葉酸、同型半胱氨酸的比較

均P＞0.05

組別＜35歲≥35歲t n 171 73血漿同型半胱氨酸（μmol/L）10.08±5.45 10.19±3.98 0.131紅細(xì)胞葉酸（μg/L）445.10±188.30 410.10±141.18 1.182血漿葉酸（μg/L）13.52±7.16 10.19±6.70 1.275

3 討論

葉酸代謝酶MTHFR基因多態(tài)性導(dǎo)致的酶活性降低，不僅會(huì)造成胚胎發(fā)育所必需的DNA和蛋白質(zhì)的甲基化不足，還可使血漿同型半胱氨酸水平升高，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性作用，同時(shí)激活血小板的黏附和聚集作用，導(dǎo)致胎盤血管栓塞性病變，最終導(dǎo)致胎兒畸形或URSA。因此葉酸代謝酶MTHFR基因多態(tài)性是神經(jīng)管缺陷及URSA的影響因素［4-5］。

本研究結(jié)果顯示，URSA組MTHFR C677T位點(diǎn)TT基因型頻率高于對(duì)照組，提示攜帶TT基因型會(huì)增加孕婦流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，表明MTHFR C677T基因多態(tài)性與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。而2組MTHFR A1298C、MTRR A66G基因型分布無(wú)明顯差異，說(shuō)明MTHFR A1298C、MTRR A66G基因多態(tài)性與URSA無(wú)關(guān)，這對(duì)于孕前及孕期葉酸補(bǔ)充指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)，從而進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率有著重要的意義。同時(shí)本研究結(jié)果也驗(yàn)證了這些基因多態(tài)性與紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸及血同型半胱氨酸水平關(guān)系密切［6-7］，提示基因的改變可導(dǎo)致酶活性、紅細(xì)胞葉酸、血漿葉酸水平下降，血漿同型半胱氨酸水平升高，發(fā)生URSA的風(fēng)險(xiǎn)增加。

由于人體內(nèi)血清葉酸水平易受近期身體吸收狀況、飲食結(jié)構(gòu)等多方面因素的影響，因此本研究中采用微生物培養(yǎng)法檢測(cè)相對(duì)穩(wěn)定的紅細(xì)胞葉酸，可較好地反映體內(nèi)葉酸儲(chǔ)備，對(duì)于孕婦尤有意義。本研究結(jié)果顯示URSA組中＜35歲、≥35歲患者間血漿葉酸、紅細(xì)胞葉酸、血漿同型半胱氨酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不同年齡段的人群均應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充葉酸。有關(guān)研究表明，妊娠早期可補(bǔ)充0.4～0.8 mg/d低劑量葉酸［8］，或經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)含有葉酸成分的復(fù)合維生素［9］。以往妊娠過(guò)神經(jīng)管缺陷（NTD）胎兒的孕婦，有必要每天補(bǔ)充4 mg葉酸［10］。對(duì)于由MTHFR遺傳性因素造成的葉酸代謝異常和高半胱氨酸血癥，進(jìn)而使凝血機(jī)制發(fā)生異常［11］，URSA的危險(xiǎn)增加，可以通過(guò)補(bǔ)充葉酸，降低維生素K依賴的凝血因子水平，從而降低妊娠期胎盤血管血栓性病變的危險(xiǎn)性［12］。郝玲等［13］認(rèn)為正常妊娠孕婦膳食葉酸攝入量與血漿5-甲基四氫葉酸水平呈正相關(guān)，而URSA組要達(dá)到指定的血漿5-甲基四氫葉酸水平，需攝入更多的葉酸。對(duì)攜帶TT基因型且有URSA史的患者，補(bǔ)充常規(guī)劑量的葉酸已經(jīng)不能滿足妊娠期的需要，加大劑量補(bǔ)充葉酸尤其重要。但是，如何增加大劑量的葉酸和用藥時(shí)間的長(zhǎng)短，以及補(bǔ)充大劑量葉酸后會(huì)對(duì)胎兒及孕婦產(chǎn)生哪些負(fù)面影響，還需要更深入的研究。

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（2016-03-01收稿2016-06-28修回）

（本文編輯李國(guó)琪）

The relationship of the folate metabolism related gene polymorphisms of MTHFR and MTRR with unexplained recurrent spontaneous abortion

XIE Xiaoyuan1，ZHANG Ying2，XIN Li1，LENG Junhong1，LU Yanqiang3，XUE Yan3，ZHU Xiulan4△
1 Tianjin Women's and Children's Health Center，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Medical University General Hospital；3 Shanghai Institute of Targeted Therapy and Molecular Medicine；4 Department of Reproductive Health and Infertility，Maternal and Child Health Hospital of Guangdong Province，Guangzhou Medical University，Guangzhou 510000，China△

ObjectivesTo investigate the relationship of methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）and methioninesynthase reductase（MTRR）with unexplained recurrent spontaneous abortion（URSA）.MethodsCase control study was used to select 244 patients with URSA（miscarriage group）and 116 normal women（control group）who were admitted to Tianjin Medical University General Hospital and Tianjin Women's and Children's Health Center from January 2013 to March 2015.The oral mucosal epithelial cells were extracted using fluorescence quantitative PCR to detect MTHFR gene C677T，A1298C and MTRR gene loci of A66G single nucleotide polymorphisms（SNP）.The relationship between folate metabolism related gene polymorphisms of MTHFR and MTRR and URSA was analysed.ResultsThe frequency of C677T genotype MTHFR was significantly higher in URSA group than that in the control group，and the frequency of CT genotype was significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.There was no significant difference in the frequencies of A1298C MTRR and A66G MTHFR between the two groups.The activity of MTHFR，red cell folate and plasma folate levels were significantly lower in URSA group than those of control group.Homocysteine levels were significantly higher in URSA group than those of control group（P＜0.05）.There were no significant differences in serum folic acid，red cell folate，homocysteine cysteine levels between patients＜35 years old and≥35 years old in URSA group.ConclusionC677TMTHFR gene polymorphism is associated with unexplained recurrent spontaneous abortion.

abortion，spontaneous；5，10-methylenetetrahydrofolate reductase（FADH2）；polymorphism，single nucleotide；unexplained recurrent spontaneous abortion；methionine synthase reductase

R715.5

A

10.11958/20160099

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)81300479）

1天津市婦女兒童保健中心（郵編300070）；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院；3上海靶向分子醫(yī)學(xué)研究所；4廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省婦兒醫(yī)院生殖健康與不孕癥科

謝曉媛（1982），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事婦產(chǎn)科優(yōu)生與遺傳研究

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