趙麗軍　梁明　李晶　榮晶晶　孫景陽　李毅　韓雅玲

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·臨床研究·

急性心肌梗死合并糖尿病患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期應用比伐蘆定的安全性與有效性：BRIGHT研究預設亞組分析

趙麗軍梁明李晶榮晶晶孫景陽李毅韓雅玲

目的評估急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)合并糖尿病患者急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)圍術(shù)期應用比伐蘆定的安全性及有效性。方法選取BRIGHT研究中AMI合并糖尿病行急診PCI患者465例，其中比伐蘆定組168例，肝素組137例，肝素聯(lián)合替羅非班組160例。主要終點為術(shù)后30 d凈不良臨床事件(net adverse clinical event，NACE)，包括主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)及全部出血事件。結(jié)果所有患者均完成30 d臨床隨訪。比伐蘆定組NACE事件[17例(10.1%)比33例(20.6%)，P=0.008]及全部出血事件[5例(3.0%)比20例(12.5%)，P=0.001]發(fā)生率顯著低于肝素聯(lián)合替羅非班組；與肝素組相比有降低趨勢[NACE：17例(10.1%)比22例(16.1%)，P=0.122；全部出血事件：5例(3.0%)比10例(7.3%)，P=0.082]，但差異均無統(tǒng)計學意義。三組間MACCE和支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。結(jié)論AMI合并糖尿病患者急診PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定安全有效，與應用肝素或肝素聯(lián)合替羅非班相比，可降低術(shù)后30 d的NACE和出血事件風險，且不增加MACCE和支架內(nèi)血栓風險。

比伐蘆定；糖尿病；急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是臨床上極為常見的急重癥，其發(fā)病迅猛，預后差，嚴重威脅著人類的生命安全，影響人們的生活質(zhì)量。糖尿病作為急性冠狀動脈事件的獨立危險因素，通過糖、脂代謝紊亂改變血管內(nèi)皮功能誘發(fā)心血管疾病[1-2]。多數(shù)糖尿病患者冠狀動脈病變范圍廣，呈彌漫性且管腔狹窄程度重[3-4]，導致經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)圍術(shù)期支架內(nèi)血栓及再梗死發(fā)生率較高[5]。多項研究顯示，當AMI患者合并糖尿病后，其死亡率顯著增加[6-7]。因此，如何降低AMI合并糖尿病患者PCI圍術(shù)期缺血事件的發(fā)生率，是對PCI術(shù)中及術(shù)后抗凝方案的巨大挑戰(zhàn)。目前，臨床上AMI行PCI術(shù)中常應用肝素及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，雖具有較好的抗栓作用，但相應地增加了出血風險。新型抗凝藥物比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，能夠在抗栓的同時降低出血事件的發(fā)生風險，已被國內(nèi)外廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征行PCI術(shù)中的抗凝[8-10]。然而，其在AMI合并糖尿病患者急診PCI圍術(shù)期應用的有效性和安全性尚不明確。本研究為BRIGHT研究[11](美國國立健康研究院clinicaltrials.gov研究注冊號：NCT01696110)的預設亞組分析，主要探討合并糖尿病的AMI患者行急診PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定的安全性與有效性。

1　對象與方法

1.1研究對象

BRIGHT研究是一項多中心、隨機、對照研究，自2012年8月至2013年6月，在全國82家心血管中心入選因AMI行急診PCI的患者2194例，采用信封隨機法，將入選患者按照1∶1∶1比例分為比伐蘆定組(735例)、肝素組(729例)、肝素聯(lián)合替羅非班組(730例)。本研究選取BRIGHT研究中AMI合并糖尿病的患者465例，其中比伐蘆定組168例，肝素組137例，肝素聯(lián)合替羅非班組160例。入選及排除標準均參照BRIGHT研究[11]。入選標準：(1)年齡18～80歲的AMI患者，包括ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，以及因胸痛持續(xù)發(fā)作、心力衰竭、嚴重心律失?；蜓鲃恿W不穩(wěn)定等需行急診PCI治療的非ST段抬高急性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)；(2)同時符合世界衛(wèi)生組織(1999年)糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷標準，即糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)，或空腹血糖≥126 mg/dl(7.0 mmol/L)，或口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)，重復測定一次確診[12]。排除標準：(1)對任一研究藥物及器械過敏；(2)心源性休克；(3)隨機分組前接受過溶栓治療或使用過任何抗凝藥物；(4)活動性出血、近期有出血事件或有出血傾向；(5)近1個月內(nèi)有外科手術(shù)病史；(6)有主動脈夾層、心包炎和心內(nèi)膜炎的可疑癥狀；(7)肝腎功能明顯異常者，血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(8)血紅蛋白<100 g/L，血小板計數(shù)<100×109/L；(9)懷孕或哺乳期等任何導致患者不適合行PCI治療或可能干擾研究繼續(xù)進行的情況；(10)患者不同意或是無法簽署書面知情同意書。

1.2研究方法

所有入選患者均在術(shù)前給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg負荷劑量。入導管室后進行隨機分組決定術(shù)中及術(shù)后抗凝方案。(1)比伐蘆定組：術(shù)前先給予比伐蘆定負荷劑量0.75 mg/kg靜脈推注，繼以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注至PCI術(shù)后至少30 min。負荷劑量給藥5 min后檢測活化凝血時間(activated clotting time，ACT)，若ACT<225 s(Hemotec法)，則追加比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈推注。臨床醫(yī)師根據(jù)需要，在PCI完成30 min后，可選擇繼續(xù)以1.75 mg/(kg·h)的劑量靜脈滴注比伐蘆定，最長可達4 h(從開始此劑量的時間計算)，必要時可在4 h后繼續(xù)給予0.2 mg/(kg·h)靜脈滴注，持續(xù)時間不超過20 h。(2)肝素組：術(shù)前給予普通肝素負荷劑量100 U/kg靜脈推注，首次給藥后5 min監(jiān)測ACT，若ACT<225 s，則給予普通肝素20 U/kg靜脈推注。(3)肝素聯(lián)合替羅非班組：術(shù)前給予普通肝素60 U/kg和替羅非班10 μg/kg靜脈推注，而后以0.15 μg/(kg·min)替羅非班持續(xù)靜脈滴注至PCI術(shù)后18～36 h。在比伐蘆定組及肝素組中，若術(shù)中患者出現(xiàn)無復流或其他血栓并發(fā)癥時可臨時緊急給予替羅非班。所有患者術(shù)后均予阿司匹林100 mg、每日1次長期服用，氯吡格雷75 mg、每日1次持續(xù)12個月。

1.3研究終點

療效終點：術(shù)后30 d內(nèi)凈不良臨床事件(net adverse clinical event，NACE)，包括主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE，包括全因死亡、再次心肌梗死、缺血驅(qū)動的靶血管血運重建、腦卒中)和美國出血學術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium，BARC)出血標準定義的全部出血[13]。安全性終點：術(shù)后30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗進行比較。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間差異采用單變量ANOVA進行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1三組患者的基線資料比較(表1)

三組患者的STEMI、NSTEMI占比分別比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；年齡、性別、體重指數(shù)、肥胖、既往史、Killip分級≥Ⅱ級、心率、血壓、左心室射血分數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、肌酐清除率≤60 ml/min等基線資料分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2三組患者的藥物治療及介入診療特點(表2)

三組患者術(shù)前用藥、介入診療特點以及術(shù)后藥物治療情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.3三組患者術(shù)后30 d臨床終點比較(表3)

所有患者均完成30 d臨床隨訪。(1)比伐蘆定組共發(fā)生NACE事件17例(10.1%)，肝素組22例(16.1%)，肝素聯(lián)合替羅非班組33例(20.6%)，三組的NACE事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.031，圖1)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定組NACE事件發(fā)生率較肝素聯(lián)合替羅非班組明顯降低(P=0.008)，與肝素組比較有降低趨勢(P=0.122)。(2)比伐蘆定組共發(fā)生全部出血事件5例(3.0%)，肝素組10例(7.3%)，肝素聯(lián)合替羅非班組20例(12.5%)，三組的全部出血事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005，圖2)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定組全部出血事件發(fā)生率較肝素聯(lián)合替羅非班組明顯降低(P=0.001)，與肝素組比較有降低趨勢(P=0.082)。(3)比伐蘆定組共發(fā)生MACCE事件12例(7.1%)，肝素組12例(8.8%)，肝素聯(lián)合替羅非班組13例(8.1%)，三組的MACCE事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.859，圖3)。(4)比伐蘆定組共發(fā)生支架內(nèi)血栓事件2例(1.2%)，肝素組1例(0.7%)，肝素聯(lián)合替羅非班組1例(0.6%)，三組的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.540)。

表1　三組患者的基線資料比較

注：肥胖，體重指數(shù)>25 kg/m2的患者；PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；STEMI，ST段抬高急性心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高急性心肌梗死

表2　三組患者的藥物治療及介入診療特點[例(%)]

注：ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

表3　三組患者隨訪30 d不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

注：P1，三組比較；P2，比伐蘆定組與肝素組比較；P3，比伐蘆定組與肝素聯(lián)合替羅非班組比較；P4，肝素組與肝素聯(lián)合替羅非班組比較；NACE，凈不良臨床事件；MACCE，主要不良心腦血管事件；BARC，出血學術(shù)研究聯(lián)合會

PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；NACE，凈不良臨床事件圖1　PCI術(shù)后30 d NACE事件Kaplan-Meier曲線

PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圖2　PCI術(shù)后30 d全部出血事件Kaplan-Meier曲線

PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；MACCE，主要不良心腦血管事件圖3　PCI術(shù)后30 d MACCE事件Kaplan-Meier曲線

3　討論

新型抗凝藥物比伐蘆定作為一種直接凝血酶抑制劑，可以特異性地結(jié)合凝血酶的催化中心，抑制纖維蛋白原與凝血酶的反應，同時減少血小板活化，抑制血小板聚集等，而且其半衰期短，可快速被蛋白酶水解或腎代謝而失活[14]。比伐蘆定這種對凝血酶直接的、特異性的、可逆性抑制作用使其在臨床應用中的抗凝效果更容易預測和掌控，達到有效抗凝的同時降低出血風險。多項研究已證實了比伐蘆定短期和長期的臨床獲益[15-16]。近期發(fā)表在JAMA雜志上的BRIGHT研究[11]，進一步證實了比伐蘆定可以顯著降低30 d和1年隨訪期內(nèi)出血事件及NACE的發(fā)生率，同時不增加MACCE及支架內(nèi)血栓風險。然而，目前對于合并糖尿病的高?；颊呓槿胫委熤袘帽确ヌJ定的抗凝療效尚不明確。

本研究為BRIGHT研究的預設亞組，進一步觀察AMI合并糖尿病的465例患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血、MACCE及支架內(nèi)血栓的發(fā)生情況。術(shù)后30 d隨訪結(jié)果顯示：與肝素組或肝素聯(lián)合替羅非班組相比，比伐蘆定降低了30 d內(nèi)NACE和出血事件的發(fā)生率，與肝素聯(lián)合替羅非班組的差異有統(tǒng)計學意義；而三組間MACCE和支架內(nèi)血栓發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。這與最近的一項Meta分析結(jié)果一致[17]，均表明接受PCI治療的AMI合并糖尿病患者使用比伐蘆定可減少出血事件發(fā)生率而不增加支架內(nèi)血栓風險。Feit等[18]針對3852例急性冠狀動脈綜合征合并糖尿病患者行PCI術(shù)中隨機給予比伐蘆定、比伐蘆定聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑及肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑進行比較，術(shù)后30 d結(jié)果顯示，與肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑相比，比伐蘆定組顯著降低了NACE及出血事件的發(fā)生率，而復合性缺血事件的發(fā)生率無明顯差異。該研究結(jié)果與本研究基本一致。2011年發(fā)布的HORIZONS-AMI研究[19]針對593例STEMI合并糖尿病的患者行PCI術(shù)中隨機應用比伐蘆定和肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑抗凝，比較分析顯示：與肝素聯(lián)合替羅非班組相比，比伐蘆定組NACE和出血事件的發(fā)生率均具有降低趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義。該研究中患者均為STEMI，血栓負荷相對較重，同時其比伐蘆定的應用方案與本研究略有不同，因此可能導致研究結(jié)果的差異。

本研究中比伐蘆定組PCI術(shù)后持續(xù)靜滴3～4 h高劑量比伐蘆定，降低了急性支架內(nèi)血栓的風險，同時顯著減少了出血事件的發(fā)生。AMI患者急診PCI術(shù)前常規(guī)服用負荷劑量的抗血小板藥物(阿司匹林300 mg和氯吡格雷300～600 mg)，從入院到球囊開通梗死相關(guān)動脈的時間要求控制在90 min以內(nèi)，在急診PCI結(jié)束時抗血小板藥物尚未達到充分抗栓效果，而術(shù)中應用的比伐蘆定半衰期短(25 min)，術(shù)后立刻停用，可造成術(shù)后短時間內(nèi)的抗凝空白期，而增加冠狀動脈內(nèi)急性血栓的形成。本研究充分考慮到上述情況，延長術(shù)后比伐蘆定的應用時間，避免了急性支架內(nèi)血栓的風險。

BRIGHT研究具有中國特色，術(shù)中應用的比伐蘆定為國產(chǎn)藥物，從給藥劑量及持續(xù)時間上均有自己獨特的應用方案。本研究表明，在我國AMI合并糖尿病患者行急診PCI圍術(shù)期正確應用比伐蘆定，可降低NACE及出血事件的發(fā)生率，同時不增加支架內(nèi)血栓的風險，具有良好的安全性和有效性。

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Study on safety and efficacy of bivalirudin during primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction and diabetes mellitus

ZHAOLi-jun,LIANGMing,LIJing,RONGJing-jing,SUNJing-yang,LIYi,HANYa-ling.

DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang110016,China

HANYa-ling,Email:hanyaling@263.net

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of bivalirudin in patients with acute myocardial infarction (AMI) and diabetes undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsBRIGHT was a multicenter, randomized, controlled study which enrolled AMI patients underwent primary PCI in 83 Chinese centers between August 2012 and June 2013. All patients were randomly assigned to receive bivalirudin, heparin or heparin plus tirofiban. This study was a prespecified subgroup analysis of the BRIGHT study. A total of 465 diabetics in the BRIGHT study were included, consisted of 168 in the bivalirudin group, 137 in the heparin group and 160 in the heparin plus tirofiban group. Primary endpoint was net adverse clinical event (NACE) at 30 days, which was defined as a composite of major adverse cardiac and cerebral events (MACCE) and any bleedings. ResultsThe incidences of NACE at 30 days were significantly different among three arms (Bivalirudin: 10.1%vs. heparin: 16.1%vs. Heparin plus tirofiban 20.6%,P=0.031). Compared with heparin plus tirofiban, bivalirudin was associated with a significantly lower NACE rate (P<0.01). Bivalirudin treatment significantly reduced bleeding events at 30 days compared with heparin and heparin plus tirofiban (3.0%vs. 7.3%vs. 12.5%，P<0.01). The 30-day incidences of MACCE and stent thrombosis were similar among the three groups (P>0.05). ConclusionsThe use of bivalirudin has dramatically reduced the rate of bleeding and did not increase the incidence of ischemic events compared with heparin and heparin plus tirofiban, indicating a better safety and efficacy profile of bivalirudin during primary PCI in patients with AMI and diabetes.

Bivalirudin;Diabetes;Acute myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.001

國家十二五科技支撐計劃課題(2011BAI11B07)

110016遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科(趙麗軍、梁明、李晶、榮晶晶、孫景陽、李毅、韓雅玲)；遼寧醫(yī)學院(趙麗軍)

韓雅玲，Email：hanyaling@263.net

R541.4

2016-03-10)