李璐兵，韓然，王雪，李飛，王成偉*

(1.新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院骨病矯形外科，新疆 烏魯木齊　830002；2.新疆哈密市三道嶺人民醫(yī)院骨科，新疆哈密　839003)

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臨床研究

重組人紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑治療在髖膝關節(jié)置換術貧血患者中的應用研究

李璐兵1，韓然2，王雪1，李飛1，王成偉1*

(1.新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院骨病矯形外科，新疆 烏魯木齊830002；2.新疆哈密市三道嶺人民醫(yī)院骨科，新疆哈密839003)

目的觀察重組人紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑治療在初次髖、膝關節(jié)置換術貧血患者中的有效性及安全性。方法回顧性納入2013年6月至2015年6月于我科行初次髖、膝關節(jié)置換術的貧血患者，根據(jù)術前是否使用重組人紅細胞生成素及鐵劑分為治療組與對照組。術中所有患者均靜脈聯(lián)合局部使用氨甲環(huán)酸減少失血。主要觀察指標為血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平及輸血率，次要指標為術前等待時間、住院時間及并發(fā)癥發(fā)生率(包括感染、深靜脈血栓形成、過敏、發(fā)熱)。結果共納入147 例患者(髖關節(jié)置換術89 例、膝關節(jié)置換術58 例)，治療組84 例，對照組63 例。治療組入院時Hb(105.38±7.57) g/L，術前Hb為(115.20±10.62) g/L；對照組入院時Hb(110.75±8.95) g/L，術前Hb為(112.30±12.62) g/L。治療組術前Hb平均提高10 g/L，對照組無明顯改變，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。治療組術后第1、3、5天的Hb水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。治療組術后第3天Hb平均降低18 g/L，對照組為22 g/L，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007)。所有患者中，僅有1 例患者接受輸血，無切口部位感染、深靜脈血栓、過敏反應發(fā)生。結論重組人紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑治療可安全有效的提高初次髖膝關節(jié)置換術前貧血患者血紅蛋白水平，促進術后快速康復。

全髖關節(jié)置換術；全膝關節(jié)置換術；貧血；血液管理；快速康復

髖、膝關節(jié)置換術作為骨科最成功的手術方式之一，可有效緩解病疼痛、改善關節(jié)功能、提高患者的生活質量[1]。且隨著社會老年化的進程，因終末期髖、膝關節(jié)疾病選擇行初次全髖關節(jié)置換術或全膝關節(jié)置換術的患者將越來越多。據(jù)研究報道，至2030年，美國每年選擇行初次全髖關節(jié)置換術(total hip arthroplasty，THA)患者將比2005年增加174%，達57萬，選擇行初次全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty，TKA)將增加673%，達348萬[2]。

在這些行擇期手術的老年患者中，術前貧血是骨科醫(yī)生經(jīng)常需要面對的問題，研究報道擇期THA或TKA患者中術前貧血的發(fā)生率約為24%，術后貧血高達51%[3-4]。術前貧血患者經(jīng)常需要接受異體輸血，從而有發(fā)生輸血相關風險(如病毒傳播、過敏反應、發(fā)熱、輸血相關肺損傷等)的可能[5-7]。除此之外，術前貧血也會延緩功能康復，延長住院時間，增加術后假體周圍感染等并發(fā)癥發(fā)生率甚至術后30 d死亡率[8-9]。

為了減少圍手術期失血及輸血率，血液管理逐漸被關節(jié)外科醫(yī)師所重視，血液管理策略包括自體血回輸、氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)應用、重組人紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHu-EPO)及鐵劑的應用等[10-12]。大量文獻已證實氨甲環(huán)酸可有效降低THA、TKA圍手術期失血量及輸血率，且不增加血栓栓塞事件發(fā)生率[11]。術前應用EPO及鐵劑減少輸血率也得到相關文獻的支持[13-14]。但仍存在以下幾個問題：a)TXA應用于術前貧血患者的研究相對不足；b)在應用TXA的基礎上聯(lián)合EPO及鐵劑是否更加有效？

因此，我們實施此項回顧性病例對照研究，目的在于：a)觀察TXA減少術前貧血患者失血及輸血的有效性；b)評估在現(xiàn)代血液管理策略基礎上，聯(lián)合使用EPO及鐵劑對術前貧血的有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性收集2013年6月至2015年6月于我科因終末期髖、膝關節(jié)疾病行初次髖、膝關節(jié)置換術患者的臨床資料，根據(jù)術前是否使用重組人紅細胞生成素及鐵劑分為治療組與對照組。納入標準：a)選擇行初次髖、膝關節(jié)置換術的患者；b)根據(jù)WHO貧血診斷標準：入院時血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<130 g/L(男)；<120 g/L(女)。排除標準：a)Hb<90 g/L需前往專科進行治療的患者；b)急性髖部骨折行全髖關節(jié)或股骨頭置換術患者；c)髖膝關節(jié)翻修術患者、同期雙側髖膝關節(jié)置換術患者；d)罹患腫瘤的患者；e)既往深靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗、心梗病史患者；f)對鐵劑、氨甲環(huán)酸過敏患者；g)資料不全的患者。

1.2手術步驟所有患者術前常規(guī)進行并存疾病、營養(yǎng)狀況及雙下肢深靜脈血栓篩查，評估患者心功能、肺功能、肝腎功能及凝血功能。術前1周停用非甾體抗體抗炎鎮(zhèn)痛藥及抗血小板聚集藥(如阿司匹林、氯吡格雷)。如患者無困難氣道或氣管插管困難，均選擇在腰硬聯(lián)合麻醉下手術。全髖關節(jié)置換術采用后外側入路，非骨水泥固定假體。全膝關節(jié)置換采用膝前正中切口，髕旁內(nèi)側入路，全程使用止血帶，壓力設定為收縮壓+100 mm Hg，切口使用彈力繃帶加壓包扎后松開止血帶，采用骨水泥固定后叉韌帶替代型假體。所有患者術中均進行適當?shù)目刂菩越祲?，精確止血。術中放置引流管1根，術后24 h拔除。

1.3圍手術期血液管理策略血液管理策略包括以下幾個方面：a)氨甲環(huán)酸的使用，THA術前靜脈滴注20 mg/kg TXA，術中分別于髖臼側、股骨側使用浸有TXA溶液的紗布進行局部壓迫止血；TKA術前靜脈滴注15 mg/kg TXA；THA及TKA手術結束時均從引流管逆向注入TXA溶液50 mL，并夾閉引流管2 h。b)貧血糾正，包括高營養(yǎng)飲食、rHu-EPO的使用(1萬U qd ih至術前1日)、鐵劑應用(靜脈鐵劑：蔗糖鐵200 mg qod至術前1日；口服鐵劑：多糖鐵復合物150 mg qd)，葉酸及復合維生素的使用。c)限制性輸血策略，所有患者的輸血指證均為Hb<70 g/L或70～100 g/L伴隨明顯的急性貧血癥狀。

1.4術后康復所有患者麻醉清醒后即開始行踝關節(jié)背伸、跖屈及股四頭肌肌力鍛煉，術后第1天開始在助行器輔助下完全負重行走。下地行走前給予小腿間歇充氣加壓裝置預防深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，同時給予低分子肝素(術后6～8 h 0.4 mL，qd)進行藥物預防。術后3～5 d行雙下肢靜脈彩超排除DVT，術后2周門診隨訪。

1.5觀察指標主要觀察指標為術后Hb水平及輸血率，患者分別于入院時、術前、術后1、3、5、14 d復查血常規(guī)。次要觀察指標為術前等待時間、住院時間、及并發(fā)癥發(fā)生率(包括感染、深靜脈血栓形成、過敏、發(fā)熱)。

2　結　　果

2.1基線資料共納入147 例貧血患者，其中初次THA 89 例，初次TKA 58 例。治療組84 例，對照組63 例。治療組入院時血紅蛋白及紅細胞壓積均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組間在基本人口學數(shù)據(jù)、并存疾病分布、ASA評分、其余術前實驗室指標方面均具有可比性(P>0.05，見表1)。

2.2主要指標治療組術前等待時間為(6.72±3.53) d，較對照組(6.23±3.72) d長，差異無統(tǒng)計學意義。治療組術前Hb為(115.20±10.62) g/L，對照組為(112.30±12.62) g/L，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.133)。治療組術前Hb平均提高10g/L，對照組無明顯改變，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。術后1、3、5 d治療組Hb均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。治療組術后第3天Hb降低18 g/L，對照組為22 g/L，差異有統(tǒng)計學意義。治療組術后住院日較對照組平均縮短0.6 d，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.164)。所有患者中，僅有1 例患者接受輸血，該患者為76 歲老年男性，既往高血壓病史，因左膝重度骨關節(jié)炎行全膝關節(jié)置換術，術前Hb為97 g/L。

表1　兩組患者人口學數(shù)據(jù)及術前實驗室指標比較

表2　兩組患者Hb變化及住院時間比較±s)

2.3并發(fā)癥兩組患者術后均未出現(xiàn)切口部位感染、DVT，無一例患者發(fā)生對鐵劑或重組人紅細胞生成素過敏。

3　討　　論

3.1初次髖、膝關節(jié)置換術患者貧血原因選擇行初次髖膝關節(jié)置換術患者大部分均為老年患者，本組患者中平均年齡均在60 歲以上。根據(jù)第三屆國際健康與營養(yǎng)學會調(diào)查顯示老年貧血主要有3種原因且發(fā)生率相當：失血或營養(yǎng)缺乏導致的貧血，慢性病、炎癥或慢性腎功能不全相關貧血，原因不明貧血。行擇期髖、膝關節(jié)置換術患者多以鐵、葉酸、維生素B12缺乏導致的營養(yǎng)不良貧血及慢性病、炎癥相關貧血多見。依據(jù)WHO貧血診斷標準(男性：Hb<130 g/L，女性：Hb<120 g/L)，Juárez-Cedillo T及其同事[15]對1 933 例墨西哥社區(qū)老年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，貧血發(fā)生率約為8.3%。Lasocki等[16]前瞻性觀察了1 534 例行骨科手術患者(87%為髖膝關節(jié)置換術)，結果提示術前貧血發(fā)生率為14.1%。與Lasocki S[16]的研究結果相似，Elvira[17]發(fā)現(xiàn)715 例骨科患者中，19.4%的患者術前血紅蛋白低于130 g/L，其中缺鐵性貧血發(fā)生率為33%，VitB12缺乏率為12.3%，葉酸缺乏率為3%，這為我們糾正術前貧血提供了理論基礎。本次研究中所有患者的平均MCV、MCH、MCHC雖在正常范圍之內(nèi)，但仍處于正常值的低限。由于缺乏血清鐵、鐵蛋白及血清VitB12、葉酸濃度資料，無法得出相關貧血發(fā)生率，這也是本研究的局限之處。

發(fā)生術后貧血的原因主要為術中及術后顯性失血、隱性失血；LasockiS[16]發(fā)現(xiàn)骨科手術患者術后貧血發(fā)生率高達85.8%。同時術前及術后手術創(chuàng)傷引起炎性介質導致紅系生成受損，EPO作用鈍化，內(nèi)源性EPO相對不足也是造成貧血的另一原因。Jelkmann I[18]指出免疫炎癥反應引起白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)升高，鈍化EPO；升高的白細胞介素-6(IL-6)會引起鐵調(diào)素(Hepcidin)表達增加，從而導致機體內(nèi)可利用鐵下降，鐵相對缺乏。

3.2TXA減少術前貧血患者失血的有效性氨甲環(huán)酸是一種人工合成的抗纖溶藥物，通過競爭性結合纖溶酶原上的賴氨酸位點，抑制纖溶活性，減少THA、TKA圍手術期失血。TXA在初次THA、TKA中的有效性及安全性已得到大量文獻的證實[19]。不同的是，前期研究主要集中于非貧血患者，對于術前貧血患者的研究尚且不足。Phan DL[20]對比了貧血患者與非貧血患者靜脈使用2 g TXA的臨床效果，結果發(fā)現(xiàn)貧血組THA術后第1天血紅蛋白降低值為22.8 g/L，TKA術后為10.9 g/L，組間差異無統(tǒng)計學意義。本次研究中，單用氨甲環(huán)酸組術后第3天平均血紅蛋白降低值為22 g/L，與非貧血患者的研究結果相似，故我們認為TXA應用于貧血患者中是有效的。

3.3EPO聯(lián)合鐵劑治療的有效性及安全性鐵缺乏、EPO鈍化為聯(lián)合使用EPO、鐵劑糾正術前貧血提供了理論依據(jù)，本次研究結果顯示術前聯(lián)用EPO及靜脈鐵劑不僅能提升術前血紅蛋白，同時能減少術后血紅蛋白丟失，即使術前血紅蛋白并未恢復正常(115.20±10.62) g/L。分析原因可能為：術前EPO、鐵劑的應用不僅在一定程度上改善了術前貧血狀態(tài)，還有助于術前紅細胞動員及增加儲存鐵，當手術創(chuàng)傷造成失血時，機體能快速動員紅系生成，加快功能康復。Muoz M[21]通過觀察2 547 例骨科手術患者發(fā)現(xiàn)，無論術前是否并存貧血，短期的靜脈鐵劑治療聯(lián)合或不聯(lián)合EPO均能有效降低術后輸血率、減少住院時間，同時不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率；本研究結果也提示治療組術后住院時間較對照組短。

有研究提出EPO、鐵劑的應用缺乏較好的經(jīng)濟-效益比，并不推薦作為常規(guī)血液管理策略[22-23]。Bedair H[22]納入80 例擬行初次THA、TKA術前Hb<130 g/L患者，24 例術前使用EPO，56 例未使用，術后治療組輸血率為0，對照組為41%；住院時間兩組間無差異。此研究中，未限定嚴格的術后輸血指證，且作者發(fā)現(xiàn)治療組平均費用較對照組高，因此作者認為術前EPO治療并非經(jīng)濟型血液管理策略。然而，我們認為要實現(xiàn)快速康復，術前糾正貧血及快速紅細胞動員是必要的。

重組人紅細胞生成素含有人血白蛋白，與靜脈鐵劑相似，理論上具有出現(xiàn)過敏反應的風險，同時有研究發(fā)現(xiàn)靜脈鐵劑有增加術后感染的風險[24]。本研究中，147 例患者無一例出現(xiàn)過敏反應及切口部位感染。EPO在增加紅細胞生成的同時，理論上有增加血液粘滯度的作用；特別針對髖膝關節(jié)置換術后患者，本身存在深靜脈血栓形成風險。本研究中所有患者均按照《中國髖、膝關節(jié)置換術圍術期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應用方案的專家共識》[25]進行正規(guī)抗凝治療，術后無一例患者出現(xiàn)DVT，因此我們認為TXA聯(lián)用EPO及鐵劑提高髖膝關節(jié)置換術貧血患者圍手術期血紅蛋白水平是安全的。

重組人紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑可安全有效的提高初次THA/TKA術前貧血患者的血紅蛋白水平，促進術后快速康復。

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The rHuEPO and Iron Therapy in Preopative Anaemic Patients Following Primary Total Hip or Knee Replacement

Li Lubing1，Han Ran2，Wang Xue1，etal

(1.Department of Orthopedics Surgery，the Six Hospital Affiliated to Xinjiang Medial University，Urumqi 830002，Chian；2.Department of Orthopedics，Sandaoling People′s Hospital of Hami，Hami839003，Chian)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety profile of rHuEPO and iron therapy in preoperative anemia patients following primary total hip(THA) and knee arthroplasty(TKA).MethodsPreoperative anemia patients undergone THA and TKA because of end staged hip or knee disease from June 2013 to 2015 were retrospectively involved.And they were divided into treatment group and control group based on whether rHuEPO and iron therapy was adopted.Tranexamic acid was routinely used.The primary outcomes were Hb level and transfusion rate，secondary outcomes were length of hospital stay and complications(such as infection，deep vein thrombosis，allergy and fever).ResultsA total of 147 preoperative anemia patients(89 THAs and 58 TKAs) were involved.84 patients were in treatment group，and 63 were in control group.The Hb level before surgery was(115.20±10.62) g/L in treatment group，which was similar in control group(112.30±12.62 g/L，P=0.133).The Hb level increased preoperatively by 10 g/L in treatment group(P<0.001).And the Hb level on postoperative day 1 to 5 in treatment group were higher than control group with significant differences(P<0.001).The mean level of Hb drop on POD 3 was 18 g/L in treatment group，which was lower than control group(P=0.007).All of the patients，only 1 patient received transfusion，and no episode of infection，DVT or allergy reaction occurred.ConclusionThe application of rHu EPO combined with iron therapy can increase the Hb level effectively and safely in anemic patients undergoing THA and TKA.

total hip arthroplasty；total knee arthroplasty；anemia；blood management；enhanced recovery after surgery

1008-5572(2016)10-0898-05

R687.4+2

B

2016-02-28

李璐兵(1980- )，男，主治醫(yī)師，新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院骨病矯形外科，830002。

*本文通訊作者：王成偉