籍振國　馬國平

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遺傳性長QT綜合征

籍振國馬國平

本文主要討論了常見的遺傳性長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)的不同表現、臨床診斷及處理。過去的二十年，在遺傳性心律失常診治方面發(fā)生了巨大的變化。本文簡述了LQTS的危險分層、可疑患者的篩選及對年輕運動員LQTS患者的建議。如有過暈厥、抽搐，尤其是在一級親屬中有無法解釋的猝死，應進行有關LQTS的檢查及診斷。對遺傳性LQTS的治療措施應包括生活方式的改變、合理的藥物治療及非藥物治療。

遺傳性；長QT綜合征；遺傳學；尖端扭轉型室性心動過速

在世界范圍內，心血管疾病引起的死亡人數達到17 00萬，其中25%死于心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)[1]。我國每年至少有54.4萬SCD患者，而其中能夠得到有效救治者很少[2]。在眾多的猝死病因中，大部分的患者是繼發(fā)于惡性心律失常，而相當一部分的惡性快速性心律失常與QT間期延長，即長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)有關，約占心臟性猝死的15%～35%[3]。大部分原發(fā)性的LQTS與遺傳因素有關，本文將重點論述。

1　LQTS的遺傳學及目前認識

LQTS是以心電圖上QT間期的延長為特征的綜合征，可導致尖端扭轉型室性心動過速(torsade de points，TdP)，進而轉變?yōu)槲＜吧膰乐厥倚孕穆墒С！鹘y(tǒng)觀點認為，遺傳性LQTS是一種常染色體顯性遺傳(Romano-Ward綜合征)和常染色體隱性遺傳(Jervell and Lange-Nielsen綜合征)，可伴有先天性耳聾，偶有與遺傳無關的零星發(fā)病。不同于繼發(fā)性的LQTS，遺傳性的LQTS表現為多種基因突變，導致心肌細胞膜離子通道功能異常。目前已經證明，有16個基因與LQTS有關。75%與遺傳有關的LQTS是KCNQ1、KCNH2與SCN5A的基因突變，5%的病例與其他基因有關，而仍有20%的病例還不清楚是何種基因或原因[4-5]造成的。與LQTS有關的離子通道主要是鉀通道及鈉通道。這些通道的功能異?？梢饎幼麟娢?期延長，在心電圖上表現為QT間期的延長，并可出現早期的后除極電位，導致TdP的發(fā)生。在部分離子通道異常的LQTS還有一定的復合型表現，如胰腺功能不全、胃部增生及缺鐵性貧血[6]。有些LQTS患者在發(fā)生QT間期延長前有誘因可查，如運動、精神緊張或游泳可導致LQT1發(fā)作，突然出現的巨大噪音可導致LQT2發(fā)作，困倦時可出現LQT3發(fā)作。由于基因突變的不同，可以出現LQTS的多種類型，在心電圖上的表現也隨之變化。但不是所有時間的心電圖都有QT間期延長的表現。其他與LQTS有關的心電圖變化是與年齡相關的心動過緩、T波電交替、雙相T波和異常U波[7]。T波可隨著姿勢、活動狀態(tài)、興奮交感神經系統(tǒng)藥物的應用而變化。

2　遺傳性LQTS的診斷

遺傳性LQTS的診斷可參考表1中的積分標準。

不同的心電圖T波形態(tài)結合QT間期延長，對LQTS的臨床分型有一定的幫助。LQTS中常見的T波形態(tài)見圖1[8]。

如上所述，不同的LQTS臨床及心電圖表現可能不同(表2)。

表1　LQTS臨床診斷標準

診斷LQTS可能性大小，1分：可能性較??；1.5～3分：中等可能；3.5分：高度可能

3　危險性評估

根據以上各種資料，一旦確診LQTS，就應對其危險性進行評估。

3.1校正QT間期(QTc間期)時間

在一系列靜息心電圖上，隨著QTc間期的延長，LQTS的危險性增大，尤其是QTc間期>500 ms時。QTc間期<470 ms時僅有2%的心臟性猝死危險性，而>550 ms時危險性可達19%[9]。

3.2心律失常暈厥或心臟停搏病史

如發(fā)生過心臟惡性事件，尤其是近兩年發(fā)生過，LQTS的危險性增加。

3.3年齡、性別及基因型

年齡、性別及基因型危險因素可混合存在，如一個LQT1的男孩與一個LQT2的成年女性都處于一個較高的危險分層。一個6歲的男孩到12歲時發(fā)生暈厥的危險性是15%，而無癥狀的6歲女孩的危險性僅有6%[10]。

3.4LQTS具體危險性分層

(1) 極高危：心肺復蘇后、自發(fā)性TdP。

(2) 高危：QTc間期>500 ms，有暈厥史。

(3) 低危：QTc間期<500 ms且無暈厥史。

圖1　LQTS時可能出現的T波形態(tài)

LQT1LQT2LQT3T波形態(tài)基底寬電壓低、雙峰出現較晚、幅度大運動觸發(fā)(%)621313激動觸發(fā)(%)264319靜息或睡眠發(fā)作(%)32939β阻滯劑減少心臟性猝死(%)7550未確定易患人群5～15歲男孩成年女性成年男性及嬰兒幼年猝死時LQTS有關基因陽性率(%)101068

4　遺傳性LQTS的治療

4.1避免觸發(fā)因素

所有LQTS的基因攜帶者必須避免應用延長QT間期、促使TdP發(fā)生、引起低血鉀或低血鎂的藥物。因為低血鉀及有些內科治療可繼發(fā)性地引起LQTS。引起低血鉀的中草藥及飲食也應注意。

4.2生活方式改變

所有表現為LQTS的患者(不包括LQTS的基因攜帶者)應限定其運動方式。對于活動導致過暈厥發(fā)生的LQT1型患者，游泳和潛水應予以禁止。LQT2及LQT3者不應從事專業(yè)運動員的職業(yè)。LQT2及強聲刺激導致事件發(fā)生者，在夜間應將鬧鐘或手機的音量調低。

4.3β受體阻滯劑

對于有癥狀的或QTc間期>470 ms的患者，β受體阻滯劑應作為治療的首選，尤其對于青春期前的男性(包括嬰兒)。對于QTc間期正常者，建議個體化治療。應用該類藥物，可使心臟性猝死高?；颊叩目傮w危險性下降67%(LQT1)及71%(LQT2)；如能保證長期按醫(yī)囑服藥則效果更好[11]。對于LQT3，該類藥物的療效不十分確切。盡可能應用長效β受體阻滯劑，以增加患者的用藥依從性。普洛奈爾的療效最差。β受體阻滯劑應從小量遞增至最大耐受劑量，以發(fā)揮其最大效用。一旦應用β受體阻滯劑，不可立即停用。因為β受體在用藥期間劑量上調或突然停用均可能使患者處于高危狀態(tài)。

4.4非藥物治療

本專題中《遺傳性長QT綜合征的藥物及器械治療》一文對此專門進行了介紹。

5　無癥狀攜帶者

一旦確定患者有家族性基因突變，就應對其家族成員進行基因檢測，以發(fā)現受影響的及未受影響的成員。對于基因突變陰性的家族成員，LQTS的危險性較低，不需要特殊處理，也可不再隨訪，僅保留資料即可。對于有基因突變但無癥狀的成員，應采取降低危險性的措施。無論其目前的QTc間期如何，所有引起QT間期延長的藥物都應禁用。對于QT間期>500 ms者，特別是有暈厥史的年輕男性及成年女性應重點關注。應用β受體阻滯劑必不可少，同時慎重參加某些體育運動項目(如游泳)。β受體阻滯劑對于QT間期正常但無癥狀的基因檢測陽性者的作用尚有爭議。

6　有LQTS的運動員

運動可以觸發(fā)LQTS患者發(fā)生心臟事件，尤其是LQT1者。國外對患LQTS的競技運動員有如下要求[12]：① 無論其QTc間期或基礎基因型是哪一種，只要有過院外心臟停搏或LQTS相關的暈厥發(fā)作，所有競技類運動員只能參與ⅠA類運動項目(保齡球、板球、高爾夫球及射擊)。② 無癥狀的QT間期延長者也限于ⅠA類運動項目。但如證實其為LQT3時可解除這一限制。③ 基因型陽性/表型隱性的LQTS患者可參加競技性運動，但LQT1伴基因型陽性/表型隱性時不能參加競技性游泳。④ LQTS患者安裝植入型心律轉復除顫器/起搏器者不能參加有肢體碰撞的運動，以免外傷造成起搏系統(tǒng)的損壞。有植入型心律轉復除顫器安裝者應當限制在ⅠA類運動項目。

總之，遺傳性LQTS是一種與遺傳有關的電生理異常，通過引起TdP而蛻變?yōu)樾氖翌潉?，最終引起心臟性暈厥及猝死。臨床診斷應結合可疑的病史、家族史及12導聯(lián)心電圖進行診斷，必要時結合激發(fā)試驗，以提高診斷正確率、識別高?；颊?、改善患者預后及生活質量。

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Congenital long-QT syndrome

JiZhen-guo,MaGuo-ping

(Department of Cardiology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050031, China)

This paper mainly discusses the different manifestations, clinical diagnosis and treatment of commonly seen congenital long-QT syndrome. The past two decades has witnessed dramatic changes of its treatment. This paper gives a brief introduction to its risk stratification and screening of suspected patients, and also provides suggestions for young athletes with LQTS. For the cases with a medical history of syncope or convulsion, especially with a family history of inexplicable sudden death among first-degree relatives, LQTS-related examination and diagnosis should be recommended. The treatment for congenital LQTS includes changes of life style, and rational drug and non-drug therapies.

heredity; long-QT syndrome; genetics; torsades de pointes

050031 河北 石家莊，河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內科

籍振國，主任醫(yī)師，主要從事冠心病及心律失常的基礎及臨床研究，E-mail：jzg6301@163.com

專題主持/籍振國

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.001

2016-08-16)(本文編輯：李政萍)

R541.71

A

2095-9354(2016)05-0305-04

【編者按】長QT綜合征(LQTS)是以體表心電圖上QT間期延長為特征的一組心肌復極異常綜合征。臨床上患者可以因為LQTS而發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速并蛻變成心室顫動而出現暈厥及心源性猝死。臨床上將LQTS分為遺傳性與繼發(fā)性兩類。遺傳性LQTS是發(fā)生于兒童及青少年的遺傳性疾病，患者心臟結構正常，未治療者有較高的猝死發(fā)生率，也是這一人群心源性猝死的常見原因。而繼發(fā)性LQTS很多是由醫(yī)源性原因引起的，如某些藥物。隨著過去二十年心臟電生理理論及技術的快速發(fā)展，人們對LQTS有了更深的認識。為使臨床醫(yī)生加強對LQTS的重視、提高心源性猝死高危人群的早期識別能力并改善預后，我們邀請河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內科籍振國主任組織了這期長QT綜合征專題，為讀者帶來《遺傳性長QT綜合征》《遺傳性長QT綜合征的藥物及器械治療》《繼發(fā)性長QT綜合征與尖端扭轉型室性心動過速》三篇文章。