董焱菏澤市中醫(yī)院274000山東菏澤市丹陽路1036號李艷山東中醫(yī)藥大學250011董紅曉棗莊市馮卯鎮(zhèn)中心醫(yī)院277214

·文獻研究·

逍遙散治療乳腺增生病臨床療效的系統(tǒng)評價

董焱菏澤市中醫(yī)院274000山東菏澤市丹陽路1036號
李艷山東中醫(yī)藥大學250011
董紅曉*棗莊市馮卯鎮(zhèn)中心醫(yī)院277214

目的：系統(tǒng)評價逍遙散（丸）治療乳腺增生病的有效性。方法：檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)字化期刊群等數(shù)據(jù)庫，搜集逍遙散（丸）治療乳腺增生的隨機對照試驗，進行資料提取和質(zhì)量評價，運用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，并采用GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量和等級推薦進行分級。結(jié)果：共納入11項研究，1 644名試驗者。Meta分析結(jié)果顯示，逍遙散（丸）與常規(guī)西藥治療相比有一定的療效優(yōu)勢（OR=4.30，95%CI［2.83，6.52］）?；贕RADE系統(tǒng)，總有效率結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量為“極低質(zhì)量”，推薦等級為弱推薦。結(jié)論：逍遙散（丸）治療乳腺增生病是一種有效的療法，但由于納入研究質(zhì)量偏低，今后仍需要高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗加以驗證。

逍遙散；乳腺增生病；系統(tǒng)評價；GRADE系統(tǒng)

乳腺增生病是以乳房腫塊、脹痛為主要表現(xiàn)的常見乳腺疾病，其癥狀多與月經(jīng)周期相關。目前西醫(yī)認為其發(fā)病的重要因素為體內(nèi)多種激素分泌紊亂以及相互之間比例失衡所致，治療上多采用調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的藥物或手術(shù)為主，但由于對發(fā)病機制尚不完全清楚，因此西醫(yī)治療上缺乏突破性進展。乳腺增生病屬于中醫(yī)學“乳癖”的范疇，中醫(yī)學認為肝郁氣滯、情志內(nèi)傷在該病發(fā)生發(fā)展過程中有重要影響，肝之疏泄失常，津血郁于乳房則發(fā)為本病。因此，治療上常采用具有疏肝理氣、散結(jié)止痛之功的逍遙散（丸）進行治療，在臨床應用中顯示出了良好的療效。本研究運用系統(tǒng)評價的方法對逍遙散（丸）治療乳腺增生病的有效性進行分析，同時利用GRADE系統(tǒng)作出證據(jù)水平分級及推薦等級，以期為中醫(yī)治療乳腺增生病提供更為可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1　資料與方法

1.1檢索策略電子檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)字化期刊群等數(shù)據(jù)庫，文獻檢索限定語種為中文，檢索截止日期為2016年5月15日。檢索詞為逍遙散、逍遙丸、乳腺增生病、乳腺增生癥、乳癖等，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征對檢索詞進行組合，同時手工檢索納入研究的參考文獻以擴大檢索的范圍。

1.2文獻納入與排除標準納入標準：納入的研究為隨機對照試驗（Randomized controlled trail，RCT），對是否采用盲法不作限制。研究對象為明確診斷為乳腺增生病的患者，年齡、病程、病例來源不限。試驗組采用逍遙散（丸），可單用或與西藥聯(lián)合使用，對照組采用西藥治療，兩組劑型、劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)以及療程均不限，兩組均無其他非藥物治療。如試驗組采用逍遙散（丸）聯(lián)合西藥治療，則應與對照組所采用的西藥一致。

排除標準：重復檢出或發(fā)表的研究；研究對象患有乳腺增生病以外的其他疾??；研究對象診斷不明確；試驗設計、統(tǒng)計方法不合理的研究；非隨機臨床對照試驗。

1.3文獻篩選與資料提取由兩名研究者分別獨立閱讀所有研究的題目與摘要，排除明顯不符合納入標準的研究文獻。之后對可能符合納入標準的研究進行全文閱讀，按照設計好的納入研究資料提取表獨立進行信息提取，然后交叉核對。如遇分歧則通過討論或征求第三位研究者意見決定其是否納入。

1.4質(zhì)量評價偏倚風險評估：為評價每一篇納入研究的偏倚風險，借助Cochrane Reviewer'sHandbook 5.0推薦的“偏倚風險評估工具”，對所納入研究進行方法學質(zhì)量評判，具體包括6個方面［1］：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。針對上述每一條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的具體評價。

證據(jù)質(zhì)量評價及推薦等級：為進一步對系統(tǒng)評價的結(jié)果進行評估，本研究應用GRADE系統(tǒng)［2］對證據(jù)的質(zhì)量以及推薦等級進行了評價。證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四級，RCT的證據(jù)默認質(zhì)量為“高”。同時根據(jù)證據(jù)質(zhì)量分為強推薦、弱推薦兩個等級。

兩位研究者交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結(jié)果，對有分歧而難以確定的研究則通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.5統(tǒng)計分析運用國際循證醫(yī)學Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行分析。中醫(yī)藥治療乳腺增生病的療效判定一般分為痊愈、顯效、有效、無效，將痊愈、顯效、有效合并為有效，采用二分類變量進行分析。以比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）為合并效應量，若P＜0.05則認為差異具有統(tǒng)計學意義。運用Q統(tǒng)計量檢驗法對數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，以P＜0.1表示存在異質(zhì)性，以I2值估計異質(zhì)性的大小。在合并效應量時，若I2＞0則采用隨機效應模型。同時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，通過倒漏斗圖分析觀察其對稱性以判斷是否存在發(fā)表偏倚。采用GRADE profiler 3.6.1軟件［3］進行GRADE質(zhì)量評價。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果根據(jù)文獻檢索策略檢索相關研究，最初檢索出文獻1 694篇，通過閱讀標題與摘要，剔除各數(shù)據(jù)庫之間或數(shù)據(jù)庫內(nèi)重復發(fā)表的文獻，并根據(jù)文獻納入與排除標準進行初篩，之后進一步仔細閱讀全文，排除文獻1 683篇，最終納入11項研究。

2.2納入研究的基本特征11項研究共包含研究對象1 644例，其中試驗組為916例，對照組為728例，其中有8項研究為逍遙散（丸）聯(lián)合西藥與單用西藥比較，有3項研究為單用逍遙散（丸）與西藥比較。各項研究的基本情況見表1。2.3納入研究的質(zhì)量評價所納入的11項研究中，均描述了基線情況和可比性，明確診斷標準的有5項研究［7-8，10，12-13］，療效評價方面有5項研究［4，7，10-12］說明了參照的療效標準，僅有2項研究［6，8］報道了不良反應的情況。試驗設計均為隨機對照，但除了2項研究［5，8］提出了具體采用的隨機方法外，其余研究均僅提及隨機字樣，所有研究均未涉及如何進行分配方案的隱藏。所有研究均未提及盲法的應用以及脫落或失訪的情況。因此，此次納入的研究質(zhì)量偏低。

2.4臨床總有效率Meta分析結(jié)果在11項研究中，逍遙散（丸）聯(lián)合西藥與單用西藥對照的8項研究有效例數(shù)為408，遙散（丸）與西藥對照的3項研究有效例數(shù)為415。按照治療方案的不同分為2個亞組，采用OR描述效應量大小時，各研究之間存在異質(zhì)性（P= 0.08，I2=40%），（分析原因可能是由于各項研究所納入的患者病情輕重不同，治療時間以及治療效果存在差異有關），故采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示合并后OR= 4.30，95%CI［2.83，6.52］，假設檢驗為z檢驗，z=6.85，P＜0.00001，證明兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義，提示逍遙散（丸）治療效果要優(yōu)于單用西藥。具體結(jié)果見圖1。

2.5敏感性分析為考察上述結(jié)果是否穩(wěn)定，運用固定效應模型對11項研究進行合并分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OR=3.80，95%CI［2.86，5.05］，P＜0.0001，結(jié)果有統(tǒng)計學意義。說明改變合并效應量的統(tǒng)計分析模型沒有使隨機效應模型合并的結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示其結(jié)果穩(wěn)定。

表1　納入研究的基本特征

圖1　臨床總有效率的Meta分析森林圖（隨機效應模式）

2.6倒漏斗圖分析對11項研究進行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對稱（見圖2），提示可能存在一定的發(fā)表偏倚?？紤]與研究質(zhì)量較低、作者與雜志均不愿意發(fā)表陰性結(jié)果、納入文獻量較少等原因有關。

2.7 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量本研究的結(jié)局指標為總有效率，為重要指標，通過GRADE profiler 3.6.1軟件進行證據(jù)的質(zhì)量評價，結(jié)果顯示總有效率的證據(jù)質(zhì)量等級為極低質(zhì)量，推薦強度為弱推薦。

圖2　倒漏斗圖

3　討論

本系統(tǒng)評價納入了11項研究，分析了逍遙散（丸）單獨或聯(lián)合西藥服用在治療乳腺增生病的總有效率，其結(jié)果表明，與西藥相比在總有效率方面具有一定優(yōu)勢，且結(jié)果穩(wěn)定性較好。研究結(jié)果為臨床上應用逍遙散（丸）治療乳腺增生病提供了一定循證支持。

但遺憾的是，按照GRADE系統(tǒng)評價，該證據(jù)的質(zhì)量為極低質(zhì)量，推薦等級為弱推薦，分析原因，主要在以下幾個方面。①在11項研究中，僅有2項研究明確了隨機方法，并且所有研究均未對分配隱藏進行說明，因而無法保證組間是否均衡可比，干預措施的分配是否被預知。②所有研究對研究者、受試者以及評價者均未提及是否使用盲法，因而無法確保在研究過程中是否能克服主觀因素所導致的偏倚，觀察測量的客觀性和可靠性可能受到干擾。③沒有說明研究過程中的脫落或失訪的情況，一方面結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性可能存在問題，另一方面不能對脫落或失訪的原因進行分析處理，對藥物療效的客觀評價也會產(chǎn)生不利影響。④存在一定的發(fā)表偏倚?？傊?，此次納入的研究質(zhì)量普遍偏低。

本系統(tǒng)評價中，由于所納入的研究關于逍遙散（丸）治療后癥狀改善積分、生化指標等數(shù)據(jù)提供的信息較少，不良反應也僅有2項研究進行了報道，缺少其他結(jié)局指標的評價，因此僅對逍遙散（丸）治療乳腺增生病的總有效率進行了分析，而缺少關鍵性結(jié)局評價指標以進行驗證，可能對本系統(tǒng)評價結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本系統(tǒng)評價提示無論是單獨服用逍遙散（丸）還是與西藥配合，均對乳腺增生病有療效，相比單用西藥治療有一定的優(yōu)勢，可以作為乳腺增生病患者的一種治療選擇。但在今后的臨床研究中仍需要設計更完善、樣本更大、指標采集更全面的高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗，以期為逍遙散（丸）治療乳腺增生病提供更為真實可靠的證據(jù)。

［1］李靜，李幼平.不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2008，8（9）：742-743.

［2］曾憲濤，冷衛(wèi)東，李勝，等.如何正確理解及使用GRADE系統(tǒng)［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2011，11（9）：985-990.

［3］Guyatt G H，Oxman A D，Vist G E，et al.GRADE：證據(jù)質(zhì)量和推薦強度分級的共識［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2009，9（1）：8-11.

［4］盧業(yè)軒.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺增生病療效觀察［J］.實用中醫(yī)藥雜志，2014，30（2）：116-117.

［5］孫華卿，王倩.逍遙丸和三苯氧胺聯(lián)合治療乳腺增生的療效分析［J］.中國處方藥，2014，12（9）：53.

［6］宋貴榮，趙莉.三苯氧胺結(jié)合逍遙散加味治療乳腺增生病的臨床分析［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（34）：58-59.

［7］張慶軍.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺增生67例臨床療效觀察［J］.中外女性健康研究，2015（14）：60.

［8］張曉麗，李坤.逍遙丸聯(lián)合化學藥物治療肝郁氣滯型乳腺增生癥的臨床觀察［J］.中國藥房，2013，24（32）：2999-3001.

［9］裴偉杰.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺增生病52例臨床觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29（4）：31.

［10］趙性榮.逍遙散加減聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺增生癥的臨床療效觀察［J］.中外女性健康，2013（3）：93.

［11］鐘壇興，黃振耀.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺囊性增生病80例［J］.福建醫(yī)藥雜志，1998，20（5）：101.

［12］尹顯富.逍遙散治療乳腺增生病78例療效觀察［J］.按摩與康復醫(yī)學，2010，18（6）：94-95.

［13］張宇，劉曉虹，陶鑫焱，等.加味逍遙散治療乳腺增生癥236例療效觀察［J］.新中醫(yī)，2013，45（7）：91-92.

［14］魯改麗，王曉平.逍遙散加味治療乳腺增生163例［J］.中國民間療法，2002，10（7）：51-52.

（2016-06-16收稿/編輯湯敏華）

Systematic Review of Xiaoyao Powder on Clinical Effect for Treatm ent on M amm ary G land Hyperplasia

Dong Yan，Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine，274000 N0.1036，Danyang Road，Heze city，Shandong
Li Yan，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，250011 Dong Hong-xiao，Central Hospital of Fengmao Town in Zaozhuang，277214

Ob jective：To review the effectiveness of xiaoyao powder（bolus）on treatment formammary gland hyperplasia.M ethods：Database such as Chinese Biomedical Literature Database，China Knowledge Network，Vip Database and Wanfang Digital Journal Group were retrieved to search the randomized controlled trials for treatment of xiaoyao powder（bolus）on mammary gland hyperplasia for data extraction and quality evaluation.The data were analyzed with RevMan 5.3 software and GRADE system was applied to classify the evidence quality and grade recommendation.Results：11 trials were identified，covering 1 644 patients.Meta-analysis results showed that xiaoyao powder（bolus）had a competitive edge on curative effect in comparison with conventional western medicine（OR=4.30，95%CI［2.83，6.52］）.Based on the GRADE system，the evidence quality of the total effective outcome was“very low quality”with weak recommendation level presented.Conclusions：The treatment of xiaoyao powder（bolus）on mammary gland hyperplasia is an effective therapy.But high-quality randomized controlled clinical trialswere needed to be verified due to the low quality of inclusion studies.

xiaoyao Powder；Mammary Gland Hyperplasia；Systematic Review；GRADE system

R269.558

A

1003-0719（2016）05-0059-04

；E-mail：dhx135611@163.com