袁桂林，黃紫慶，沈薇△

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010；2.重慶三峽中心醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

微生態(tài)制劑治療非酒精性脂肪性肝病療效的meta分析*

袁桂林1，黃紫慶2，沈薇1△

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010；2.重慶三峽中心醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

目的系統(tǒng)評價微生態(tài)制劑治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的效果。方法檢索PubMed、Wiley InterScience、Springer Link、MEDLINE、EMBASE、Web of Science所有以英文形式發(fā)表的關(guān)于微生態(tài)制劑在NAFLD中應(yīng)用的隨機對照試驗。應(yīng)用Review Manager5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果應(yīng)用微生態(tài)制劑可顯著降低NAFLD患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，加權(quán)均數(shù)差分別為-20.49［95%可信區(qū)間（95%CI）：-30.20～-10.78，P＜0.000 10］、-24.52（95%CI：-34.58～-14.46，P＜0.000 01）、-0.38（95%CI：-0.52～-0.23，P＜0.000 01）、-0.32（95%CI：-0.56～-0.07，P=0.010 00）、-0.45（95%CI：-0.72～-0.19，P=0.000 70）、-0.47（95%CI：-0.88～-0.06，P=0.030 00）、-1.51（95%CI：-2.29～-0.73，P=0.000 20）。微生態(tài)制劑的應(yīng)用不能明顯改善患者體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油水平，加權(quán)均數(shù)差分別為-1.31（95%CI：-2.86～0.23，P=0.100 00）、-0.19（95%CI：-0.49～0.11，P=0.230 00）。結(jié)論微生態(tài)制劑可有效降低NAFLD患者ALT、AST、TC、LDL、TNF-α、CRP水平，減輕患者胰島素抵抗，在NAFLD的治療中具有一定的臨床應(yīng)用價值。

生物制品/治療應(yīng)用；脂肪肝/治療；肝功能試驗；血脂異常；Meta分析

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代謝綜合征在肝內(nèi)的表現(xiàn)包括單純性脂肪肝及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。NAFLD的發(fā)病機制中最經(jīng)典的是“二次打擊”學(xué)說［1］：過量的脂質(zhì)攝入及胰島素抵抗引起肝臟脂質(zhì)堆積，在此基礎(chǔ)上氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷是NAFLD進一步發(fā)生、發(fā)展的第二次打擊。生活方式的干預(yù)仍是防治NAFLD的主要手段包括調(diào)控飲食和運動。隨著“腸-肝軸”概念的提出，腸道菌群與NAFLD發(fā)病機制的聯(lián)系也逐漸被認識［2］，微生態(tài)制劑在NAFLD的治療中也越來越受到重視。本研究將既往以英文形式發(fā)表的有關(guān)微生態(tài)制劑治療NAFLD的臨床隨機對照試驗進行meta分析，旨在進一步評估微生態(tài)制劑治療NAFLD的療效。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源系統(tǒng)檢索PubMed、Wiley InterScience、Springer Link、MEDLINE、EMBASE、Web of Science數(shù)據(jù)庫所有關(guān)于微生態(tài)制劑在NAFLD中應(yīng)用的隨機對照試驗。檢索時間為建庫至2016年1月，語言限制為英文。英文檢索詞：NAFLD、NASH、nonalcoholic fatty liver disease、fatty liver、probiotic、probiotics、prebiotic、symbiotic、bifidobacter、lactobacill等。并手動檢索每篇選定研究的參考文獻目錄。

1.1.2納入標準（1）研究對象通過影像學(xué)、肝臟活檢、生物化學(xué)等相關(guān)檢查確診為NAFLD/NASH；（2）干預(yù)措施為研究組正規(guī)服用微生態(tài)制劑一段時間，對照組接受除干預(yù)措施外的相同治療；（3）評價指標為所納入文獻至少包含以下項目之一：體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase，AST）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodel assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，CRP）等；（4）研究設(shè)計為隨機對照試驗，性別、人種、年齡不限；（5）語言限定為英文，以全文形式發(fā)表且有相關(guān)結(jié)果。

1.1.3排除標準（1）NAFLD外其他肝臟疾病者，如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、肝惡性腫瘤、遺傳性肝?。ㄈ缤柹习Y和血色病）等；（2）研究對象資料不完整者；（3）非人類研究，如動物實驗、體外實驗等；（4）二級標題、病例報道、會議文獻、畢業(yè)論文等；（5）相同數(shù)據(jù)重復(fù)報道者；（6）合并其他系統(tǒng)不穩(wěn)定的疾病者。

1.2方法

1.2.1文獻篩選及數(shù)據(jù)提取檢索結(jié)果按文獻納入及排除標準由2名研究員獨立進行文獻篩選、質(zhì)量評價及提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料（作者、發(fā)表時間、樣本大小、干預(yù)措施、持續(xù)時間、血清學(xué)指標等）。對納入的相關(guān)資料進行交叉核對，發(fā)現(xiàn)分歧或有不確定時由研究員討論解決。

1.2.2質(zhì)量評價納入的隨機對照試驗采用Cochrane偏倚風(fēng)險表進行評估，偏倚風(fēng)險評估項目：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）參加研究的患者及研究人員的盲法；（4）結(jié)果評估的盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來源。每項1分，共7分，1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。同時對納入的各項研究進行改良Jadad量表評分（1～3分視為低質(zhì)量文獻，4～7分視為高質(zhì)量文獻）。

1.3數(shù)據(jù)學(xué)處理應(yīng)用Cochrane提供的Review manager5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差（weight mean difference，WMD）表示。應(yīng)用χ2檢驗（Chisquare test）對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性大小用I2衡量。當P＜0.05或I2≥50%時說明各項研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；當P＞0.05或I2＜50%時則用固定效應(yīng)模型分析。在進行治療前后差值比較時對只知道評價指標治療前后±s的資料根據(jù)Cochrane手冊進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　納入文獻基本特征

2　結(jié)果

2.1文獻篩選情況及納入文獻基本特征通過相關(guān)搜索共獲得345篇英文文獻，應(yīng)用NoteExpress軟件剔除重復(fù)文獻后得到110篇，2名研究員通過閱讀文獻題目及摘要后篩選出可能相關(guān)文獻23篇，進一步閱讀全文，剔除不符合納入標準文獻，最后納入7篇文獻進行meta分析。所納入文獻改良Jadad量表評分均為大于或等于4分的高質(zhì)量文獻，共287例患者，見表1。

2.2meta分析結(jié)果

2.2.1微生態(tài)制劑對NAFLD患者ALT、AST的影響納入的7項隨機對照試驗均對治療前后患者ALT變化進行了比較。其中5項隨機對照試驗對AST進行了比較。異質(zhì)性分析分別為I2=71%、71%，表明各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。微生態(tài)制劑可顯著降低患者ALT、AST水平［WMD=-20.49、-24.52，95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）：-30.20～-10.78、-34.58～-14.46，P＜0.000 10、0.000 01］。

2.2.2微生態(tài)制劑對NAFLD患者HOMA-IR的影響納入的7項隨機對照試驗中4項對患者治療前后HOMA-IR變化進行了比較。異質(zhì)性分析為I2=0%，表明各研究間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。微生態(tài)制劑可顯著降低患者胰島素抵抗水平（WMD= -0.38，95%CI：-0.52～-0.23，P＜0.000 01）。

2.2.3微生態(tài)制劑對NAFLD患者BMI的影響納入的7項隨機對照試驗中6項對患者治療前后BMI變化進行了比較。異質(zhì)性分析為I2=96%，表明各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。微生態(tài)制劑對患者BMI影響不明顯（WMD=-1.31，95%CI：-2.86～0.23，P=0.100 00）。

2.2.4微生態(tài)制劑對NAFLD患者血脂水平的影響納入的7項隨機對照試驗中5項提供了有關(guān)TG的數(shù)據(jù)，4項提供了TC的數(shù)據(jù)，3項提供了LDL的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性分析分別為I2=62%、0%、45%，表明關(guān)于TG的各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，TC、LDL采用固定效應(yīng)模型進行分析。微生態(tài)制劑對患者TG影響不明顯，但可明顯降低患者TC、LDL水平（WMD= -0.19、-0.32、-0.45，95%CI：-0.49～0.11、-0.56～-0.07、-0.72～-0.19，P=0.230 00、0.010 00、0.000 70）。

2.2.5微生態(tài)制劑對NAFLD患者TNF-α、CRP水平的影響納入的7項隨機對照試驗中4項提供了有關(guān)TNF-α的數(shù)據(jù)，2項提供了有關(guān)CRP的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性分析分別為I2=50%、7%，表明關(guān)于TNF-α的各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，CRP采用固定效應(yīng)模型進行分析。微生態(tài)制劑可顯著降低患者TNF-α、CRP水平（WMD=-0.47、-1.51，95%CI：-0.88～-0.06、-2.29～-0.73，P=0.030 00、0.000 20）。

3　討論

肝臟70%血供來自于腸道，因此，腸道菌群在維持“腸-肝軸”健康中發(fā)揮著重要作用［10］。腸道菌群可通過促進難以消化、吸收的多糖類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸，并吸收入血，從而增加血脂肪酸水平和脂肪組織的合成，誘導(dǎo)肥胖、胰島素抵抗，同時腸道微生態(tài)失調(diào)還可引起小腸細菌過度生長和腸道通透性增加，影響腸道屏障的完整性，隨后出現(xiàn)腸黏膜細菌易位和門脈內(nèi)毒素血癥，脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）是內(nèi)毒素的活性成分，與LPS結(jié)合蛋白及其CD14受體結(jié)合，然后與Toll樣受體相互作用并激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)，有助于炎性途徑活化和促炎性細胞因子釋放，如白介素-6和TNF-α，導(dǎo)致機體炎癥狀態(tài)，總之，腸道菌群失調(diào)可致機體胰島素抵抗、脂質(zhì)沉積、肝臟炎癥，從而與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［2，10-12］。

微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元、合生元等，益生菌和益生元可通過調(diào)整腸腔pH值、分泌細菌素抑制致病菌的生長，還可抑制上皮細胞和炎癥細胞分泌細胞因子，從而改善機體內(nèi)毒素血癥和炎癥免疫反應(yīng)，對NAFLD具有一定的防治作用［13］。本研究結(jié)果也證實，微生態(tài)制劑可明顯降低患者肝臟酶學(xué)指標（AST、ALT）、減輕胰島素抵抗、改善血脂和機體炎性細胞因子水平，對NAFLD患者的治療具有一定的積極作用。但對NAFLD患者BMI、TG水平影響不明顯，可能與BMI短期內(nèi)變化小、飲食對TG的影響、用藥時間短等因素有關(guān)。此外微生態(tài)制劑在與安慰劑的對比中不良反應(yīng)并未增加，在臨床可放心應(yīng)用，也是其一大優(yōu)點［4］。本研究局限性在于樣本數(shù)量仍較小，沒有對肝臟影像學(xué)或組織學(xué)改變進行系統(tǒng)性分析。本研究納入的部分文獻療程較短，而患者NAFLD的發(fā)生、發(fā)展是一個緩慢的過程，NAFLD患者是否能從服用微生態(tài)制劑中持續(xù)安全獲益和一些遠期并發(fā)癥及不良反應(yīng)可能尚需更長期、大樣本、多中心的隨機對照研究證實。

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Efficacy of microecologics in treating nonalcoholic fatty liver disease：a meta-analysis*

Yuan Guilin1，Huang Ziqing2，Shen Wei1△
（1.Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China；2.Department of Gastroenterology，Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy of microecologics in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.MethodsThe randomized controlled trials（RCTs）on the efficacy of microecologics in the treatment of NAFLD in English were retrieved from the databases of PubMed，Wiley InterScienc，Springer Link，MEDLINE，EMBASE and Web of Science.The obtained data were analyzed by the Review manager 5.3 software.ResultsMicroecologics could significantly decrease the levels of serum ALT，AST，homeostasis model assessment of the insulin resistance（HOMA-IR），TC，LDL，TNF-α and CRP in the NAFLD patients，and the weighted mean differences（WMDs）were-20.49（95%CI：-30.20～-10.78，P＜0.000 10），-24.52（95%CI：-34.58～-14.46，P＜0.000 01），-0.38（95%CI：-0.52～-0.23，P＜0.000 01），-0.32（95%CI：-0.56～-0.07，P=0.010 00），-0.45（95%CI：-0.72～-0.19，P=0.000 70），-0.47（95%CI：-0.88～-0.06，P=0.030 00），-1.51（95%CI：-2.29～-0.73，P=0.000 20）respectively.MicroecologicscouldnotimprovethelevelofBMIandTGobviously，WMDwas-1.31（95%CI：-2.86～0.23，P=0.100 00），-0.19（95%CI：-0.49～0.11，P=0.230 00）respectively.ConclusionMicroecologics is effective in decreasing the levels of serum ALT，AST，HOMA-IR，TC，LDL，TNF-α and CRP in NAFLD patients，alleviates the insulin resistance and has certain clinical application value in the treatment of NAFLD.

Biological products/therapeutic use；Fatty liver/therapy；Liver function tests；Dyslipidemias；Meta-Analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.002

A

1009-5519（2016）12-1782-03

國家自然科學(xué)基金資助項目（81270494）。

袁桂林（1989-），碩士研究生，主要從事非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)研究

△，E-mail：shenwei315@126.com。

（2016-03-05）