申 屠 敏 華 王賽斌 李 棟 楊爐剛 陳向東.浙江省金華市中心醫(yī)院磐安分院心血管內(nèi)科，浙江金華00；.浙江省金華市中心醫(yī)院呼吸科，浙江金華00；.浙江省金華市中心醫(yī)院耳鼻喉科，浙江金華00；.浙江省金華市中心醫(yī)院磐安分院院長(zhǎng)辦公室，浙江金華00

苦丁茶對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心室重構(gòu)的影響

申 屠 敏 華1王賽斌2李 棟3楊爐剛4陳向東1
1.浙江省金華市中心醫(yī)院磐安分院心血管內(nèi)科，浙江金華322300；2.浙江省金華市中心醫(yī)院呼吸科，浙江金華322300；3.浙江省金華市中心醫(yī)院耳鼻喉科，浙江金華322300；4.浙江省金華市中心醫(yī)院磐安分院院長(zhǎng)辦公室，浙江金華322300

目的研究苦丁茶對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心室重構(gòu)的影響。方法將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為SHR苦丁茶處理組、SHR空白組以及WKY對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)8周后觀察大鼠血壓、心肌厚度、LVWI值、CVF值、PVCA值、H-E和Masson染色病理學(xué)情況以及心肌AdipoR1 mRNA與AdipoR1蛋白表達(dá)情況。結(jié)果苦丁茶作用8周后，SHR苦丁茶處理組大鼠收縮壓、左心室厚度、LVWI值、CVF值和PVCA值均低于SHR空白組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。病理學(xué)改變上SHR苦丁茶處理組心肌纖維化程度低于SHR空白組。SHR苦丁茶處理組大鼠AdipoR1 mRNA和AdipoR1蛋白相對(duì)表達(dá)量相比SHR空白組明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論苦丁茶可以抑制自發(fā)性高血壓大鼠心肌重構(gòu)。

苦丁茶；自發(fā)性高血壓；心肌重構(gòu)；收縮壓；心肌纖維化

高血壓作為常見(jiàn)的心血管疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］，常合并腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)［2］。高血壓通過(guò)壓力負(fù)荷及一系列神經(jīng)內(nèi)分泌因素，引起心室重構(gòu)，增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］?？喽〔枋俏覈?guó)一種常見(jiàn)的飲品，已有研究將苦丁茶用于高血壓的治療中，本文擬探討苦丁茶對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心室重構(gòu)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

本實(shí)驗(yàn)采用12只SHR大鼠，購(gòu)于中科院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，均為雄性，12周齡，體重200～250 g，選擇自發(fā)性高血壓（SHR）背景品系WKY大鼠6只作為對(duì)照。動(dòng)物均飼養(yǎng)于溫州醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心SPF級(jí)別動(dòng)物房，將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為SHR苦丁茶處理組、SHR空白組以及WKY對(duì)照組，每組各6只。

實(shí)驗(yàn)所用苦丁茶選擇磐安當(dāng)?shù)夭枞~生產(chǎn)基地，為大冬葉青苦丁茶。精選優(yōu)質(zhì)茶葉，經(jīng)過(guò)粉碎機(jī)粉碎，制成茶粉，灌胃時(shí)，將茶葉粉末溶解在蒸餾水中（濃度為1.0 g/100 mL）即可使用。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

SHR空白組與WKY對(duì)照組給予蒸餾水灌胃，SHR苦丁茶處理組給予苦丁茶溶液灌胃，每天上午9：00開(kāi)始灌胃給藥1次（劑量為1.0 g/kg），連續(xù)進(jìn)行8周。每周測(cè)量一次體重，并根據(jù)體重變化調(diào)整給藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血壓測(cè)定：每周日采用尾袖法通過(guò)無(wú)創(chuàng)血壓儀測(cè)量清醒安靜狀態(tài)下的各組大鼠尾動(dòng)脈的收縮壓和心率。測(cè)量之前加熱大鼠10 min至37℃，使尾動(dòng)脈充盈以便測(cè)量。測(cè)壓環(huán)置于大鼠尾根部，然后讓大鼠休息3～5 min，開(kāi)始測(cè)量。每次取連續(xù)3次血壓差值不超過(guò)5 mmHg的血壓平均值作為應(yīng)測(cè)血壓值，并記錄心率。（2）灌胃8周后，各組大鼠分別測(cè)定體重（BW），然后將大鼠處死取出左心室測(cè)量左心室重量（LVW），計(jì)算左室重量指數(shù)（LVWI=LVW/BW），并測(cè)量左心室厚度；電鏡、H-E染色和Masson染色觀察心肌組織形態(tài)學(xué)改變，并測(cè)定心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）和血管周圍膠原面積（PVCA）；RT-PCR方法檢測(cè)心肌組織心肌脂聯(lián)素受體1 mRNA（AdipoR1 mRNA）表達(dá)水平，蛋白質(zhì)印跡法（Western-blot）檢測(cè)心肌組織AdipoR1蛋白表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用的統(tǒng)計(jì)分析軟件為IBM公司的SPSS 21.0，本研究均為計(jì)量資料，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，進(jìn)行t檢驗(yàn)前先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，三組計(jì)量資料間比較采用方差分析。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 收縮壓和左心室肥厚情況

隨機(jī)分組前三組大鼠的血壓平均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），SHR苦丁茶處理組與SHR空白組血壓相似，但是均顯著高WKY對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)8周后，SHR空白組及WKY對(duì)照組血壓與實(shí)驗(yàn)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而SHR苦丁茶處理組血壓顯著下降，與實(shí)驗(yàn)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)8周后三組大鼠的平均血壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中SHR苦丁茶處理組大鼠血壓平均值小于SHR空白組，表明苦丁茶可顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)8周后三組大鼠間LVWI平均值、左室壁厚度平均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中SHR苦丁茶處理組實(shí)驗(yàn)8周后LVWI值和左室壁厚度均小于SHR空白組，說(shuō)明苦丁茶可在一定程度上抑制左心室肥厚的進(jìn)程，見(jiàn)表2。

表1 三組干預(yù)前、后收縮壓（SBP）情況（±s，mmHg）

表1 三組干預(yù)前、后收縮壓（SBP）情況（±s，mmHg）

組別n干預(yù)前干預(yù)后t值P值SHR苦丁茶處理組SHR空白組WKY對(duì)照組F值P值6 6 6 173.6±4.5 173.8±4.4 112.3±2.9 8.564 0.012 142.6±3.8 186.6±4.9 111.3±2.6 15.264 0.005 4.258 0.257 -5.658 0.028 0.521 0.851

表2 實(shí)驗(yàn)8周后三組LVWI、左室壁厚度比較±s）

表2 實(shí)驗(yàn)8周后三組LVWI、左室壁厚度比較±s）

組別nLVWI左室壁厚度（mm）SHR苦丁茶處理組SHR空白組WKY對(duì)照組F值P值6 6 6 3.29±0.09 4.49±0.12 2.72±0.09 10.564 0.009 3.72±0.03 4.56±0.05 2.99±0.03 9.542 0.011

2.2 病理學(xué)改變

2.2.1 H-E染色實(shí)驗(yàn)8周后大鼠心肌H-E染色顯示，WKY對(duì)照組心肌纖維排列整齊致密，SHR苦丁茶處理組和SHR空白組心肌纖維沒(méi)有WKY對(duì)照組排列的整齊致密，但SHR苦丁茶處理組較SHR空白組心肌纖維排列更整齊致密。SHR空白組心肌排列紊亂，存在斷裂帶。提示苦丁茶處理后大鼠心肌良性肥厚，改善心肌纖維化。見(jiàn)封三圖2。

2.2.2 Masson染色實(shí)驗(yàn)8周后大鼠心肌Masson染色顯示，WKY對(duì)照組心肌間質(zhì)僅見(jiàn)少量膠原纖維，與WKY對(duì)照組相比，SHR苦丁茶處理組和SHR空白組心肌間質(zhì)膠原纖維均明顯增加，但SHR苦丁茶處理組較SHR空白組少；提示苦丁茶處理可改善大鼠心肌纖維化。見(jiàn)封三圖3。

2.3 三組心肌CVF和PVCA情況

心肌膠原成分增多是心肌纖維化的主要表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)8周后，相比于WKY對(duì)照組，SHR空白組大鼠血管周圍和心肌間質(zhì)的膠原明顯較多，可見(jiàn)心肌組織被大量膠原纖維聯(lián)結(jié)成網(wǎng)狀包繞，而SHR苦丁茶處理組的情況較SHR空白組心肌纖維化有所改善。三組大鼠心肌CVF和PVCA平均值間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中SHR苦丁茶處理組和SHR空白組的CVF和PVCA均顯著高于WKY組；而SHR苦丁茶處理組的CVF和PVCA明顯低于SHR空白組。見(jiàn)表3。

表3 三組心肌CVF和PVCA情況（±s，%）

表3 三組心肌CVF和PVCA情況（±s，%）

組別nCVFPVCA SHR苦丁茶處理組SHR空白組WKY對(duì)照組F值P值6 6 6 4.56±0.26 6.36±0.52 3.16±0.21 11.257 0.008 1.31±0.09 1.72±0.12 0.98±0.08 6.864 0.021

2.4 三組心肌AdipoR1 mRNA與AdipoR1蛋白表達(dá)情況

熒光定量RT-PCR和Western-blot檢查結(jié)果顯示，三組間AdipoR1 mRNA相對(duì)表達(dá)量、AdipoR1蛋白相對(duì)表達(dá)量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中與WKY對(duì)照組大鼠相比，SHR處理組大鼠AdipoR1 mRNA和AdipoR1蛋白相對(duì)表達(dá)量均低，但是相對(duì)于SHR對(duì)照組，SHR苦丁茶處理組大鼠AdipoR1 mRNA和AdipoR1蛋白相對(duì)表達(dá)量明顯增加。見(jiàn)表4。

表4 三組心肌AdipoR1 mRNA與AdipoR1蛋白表達(dá)情況（±s）

表4 三組心肌AdipoR1 mRNA與AdipoR1蛋白表達(dá)情況（±s）

組別nAdipoR1 mRNA相對(duì)表達(dá)量AdipoR1蛋白相對(duì)表達(dá)量SHR苦丁茶處理組SHR空白組WKY對(duì)照組F值P值6 6 6 0.578±0.035 0.129±0.021 0.927±0.067 13.154 0.006 0.918±0.057 0.423±0.049 1.319±0.082 10.146 0.009

3 討論

心室重構(gòu)是指心肌對(duì)壓力或容量超負(fù)荷產(chǎn)生代償性、適應(yīng)性改變，包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡等，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭［4］。高血壓通過(guò)影響機(jī)體內(nèi)皮功能、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應(yīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)等造成心血管重構(gòu)［5］。心臟結(jié)構(gòu)的重構(gòu)是高血壓引起的最重要的靶器官損害，心臟的重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維化和心肌肥厚缺血缺氧，而心肌間質(zhì)纖維化在心力衰竭的發(fā)生過(guò)程中更為重要［6］。

高血壓心室重構(gòu)發(fā)生的機(jī)制還不是完全清楚，但是近年來(lái)有許多研究顯示氧化應(yīng)激參與心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展［7］。周淑嫻等［8］研究了大鼠急性心肌梗死后氧化應(yīng)激對(duì)心室重構(gòu)的影響，得出氧化應(yīng)激參與心室重構(gòu)的病理生理過(guò)程的結(jié)論，建議干預(yù)氧化應(yīng)激可作為防治心室重構(gòu)的手段。在心室重構(gòu)的過(guò)程中，核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）激活，其下游TNF-α、白細(xì)胞介素1（IL-1）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等因子表達(dá)增加，這些炎性因子的增加將加速心肌細(xì)胞凋亡以及心肌纖維化，另外，NF-κB的激活還可以進(jìn)一步調(diào)誘導(dǎo)型NOS/NO的表達(dá)，加重心肌組織損傷［9］。

眾多臨床研究已證實(shí)血管緊張素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類（ACEI）、他汀類以及維生素C、維生素E等抗氧化藥物可以延緩心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展［4］。另外，具有抗氧化、清除自由基的中藥也廣泛用于心室重構(gòu)的防治，參附注射液［10］、三七總皂苷［11］、黃芪苷Ⅳ［12］、丹參酮ⅡA［13］、燈盞花［14］、葡萄籽原花青素［15］、通心絡(luò)［16］、心脈康［17］等中藥或者中藥提取成分均具有干預(yù)心室重構(gòu)的作用。

苦丁茶作為應(yīng)用歷史悠久的藥食兩用中藥，古代本草典籍中稱其為“瓜盧”、“皋盧”、“過(guò)羅”等，又因其味較苦，可以作茶飲而被稱為苦丁茶?？喽〔韬胸S富的茶多酚，可以很好地保護(hù)心血管?，F(xiàn)有研究報(bào)道苦丁茶具有降血脂［18］、抗血小板凝集［19］、擴(kuò)血管［20］、清除NO2-和·OH的作用［21］，可以降低血壓及保護(hù)高血壓引起的靶器官損傷作用［22］，在臨床上也有利用治療高血壓的臨床研究，黃鎮(zhèn)才［23］利用苦丁茶治療35例高血壓病患者，觀察治療兩個(gè)月，降壓效果明顯，總有效率達(dá)85.7%；潘桂等［24］利用苦丁茶聯(lián)合維生素C治療高血壓病，降壓效果明顯，長(zhǎng)期服用，1年后隨訪血壓一直維持正常范圍。但是還沒(méi)有苦丁茶對(duì)高血壓心室重構(gòu)的文獻(xiàn)發(fā)表。

本研究顯示，苦丁茶作用后8周后大鼠收縮壓明顯降低，可在一定程度上抑制左心室肥厚的進(jìn)程，降低LVWI值。病理學(xué)改變上可改善心肌纖維化，SHR苦丁茶處理組的CVF和PVCA明顯低于SHR空白組，且SHR苦丁茶處理組大鼠AdipoR1 mRNA相對(duì)表達(dá)量和AdipoR1蛋白相對(duì)表達(dá)量較SHR空白組明顯增加，從而起到抑制大鼠心肌重構(gòu)的作用。

綜上所述，苦丁茶作為藥食兩用的中藥，日常生活中可以長(zhǎng)期飲用，可有效預(yù)防高血壓所致的心室重構(gòu)?？喽〔韪深A(yù)心室重構(gòu)的作用可能與其所含的三萜皂苷、多酌類、多糖類和揮發(fā)油類等化學(xué)成分相關(guān)［25］，本研究證實(shí)苦丁茶可干預(yù)心室重構(gòu)過(guò)程，為在苦丁茶中尋找具有抑制心室重構(gòu)過(guò)程的單體化學(xué)成分提供證據(jù)，對(duì)發(fā)掘祖國(guó)中醫(yī)藥寶藏具有重要意義。

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Effect of broadleaf holly leaf on ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats

SHENTU Minhua1WANG Saibin2LI Dong3YANG Lugang4CHEN Xiangdong1
1.Department of Cardiovascular Medicine，Pan'an Branch of Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua 322300，China；2.Department of Respiration，Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua322300，China；3.Department of Otolaryngology，Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua322300，China；4.Director's Office，Pan'an Branch of Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua322300，China

Objective To investigate the effect of broadleaf holly leaf on ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats.Methods Laboratory rats were randomly divided into SHR broadleaf holly leaf treatment group，SHR blank group and WKY control group.The blood pressure，myocardium thickness，LVWI value，CVF value，PVCA value，pathology by H-E and Masson staining，and expression of AdipoR1 mRNA and AdipoR1 protein in myocardium were observed.Results After 8 weeks of treatment by broadleaf holly leaf，the systolic pressure，left ventricular thickness，LVWI value，CVF value，and PVCA value were significantly lower in the SHR broadleaf holly leaf treatment group than in the SHR blank group（P＜0.05）.As to pathological alteration，the degree of myocardial fibrosis was significantly lower in the SHR broadleaf holly leaf treatment group than in the SHR blank group（P＜0.05）.The relative expression of AdipoR1 mRNA and AdipoR1 protein was significantly higher in the SHR broadleaf holly leaf treatment group than in the SHR blank group（P＜0.05）.Conclusion Broadleaf holly leaf can inhibit the myocardial remodeling in spontaneously hypertensive rats.

Broadleaf holly leaf；Spontaneous hypertension；Myocardial remodeling；Systolic pressure；Myocardial fibrosis

R285.5

A

1673-9701（2016）26-0030-04

2016-05-07）

浙江省金華市科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2015-3-111）