馬玉潔孫永琨* 陳冬娜周愛萍

（1 北京朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院，北京 100122；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021）

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征1例及文獻復(fù)習(xí)

馬玉潔1孫永琨2* 陳冬娜1周愛萍2

（1 北京朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院，北京 100122；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021）

副腫瘤綜合征；神經(jīng)元抗體；診斷；治療

副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome）一般是由全身性或全身系統(tǒng)性的惡性腫瘤在患者的中樞周圍神經(jīng)的一種惡性腫瘤，臨床上也稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。在臨床中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)PNS的臨床發(fā)病率較低約為1%，較轉(zhuǎn)移或非轉(zhuǎn)移性病變患者數(shù)量少，但該癥狀卻在臨床上占據(jù)著越來越重要的位置，分析其原因總結(jié)為：PNS通?？梢鸹颊弋a(chǎn)生較為嚴重的神經(jīng)性的神經(jīng)功能缺失；該癥狀一般較常發(fā)生于原發(fā)性腫瘤癥狀出現(xiàn)之前，在臨床中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般是潛在腫瘤的僅有的體征。據(jù)臨床數(shù)據(jù)報告，在70%合并有PNS的腫瘤患者中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是其首發(fā)表現(xiàn)［1］，故可因此數(shù)據(jù)來判斷患者體內(nèi)是否存有隱藏的腫瘤；提早發(fā)現(xiàn)可為患者的臨床后勤治療爭取更多的時間，更加有助于患者神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)，提高治療效果。我院收治了一例以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的副腫瘤綜合征患者，給予全身化療后癥狀減輕，報道如下。

1　病例資料

患者女性，52歲?；颊哂?014年3月6日因體質(zhì)虛弱，就診廣安門醫(yī)院，尿常規(guī)檢查提示：尿蛋白75 mg/dL，隱血10 U/L，給予中藥治療，2個月后出現(xiàn)周身皮疹，手腳麻木。腦CT檢查未見異常。給予營養(yǎng)神經(jīng)治療，療效欠佳。遂就診307醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，診斷為：周圍神經(jīng)病變，2型糖尿病，予對證治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)，2014年7月后逐漸出現(xiàn)周身無力，走路不穩(wěn)，共濟失調(diào)，進行性加重。2014年9月北京協(xié)和醫(yī)院行血Hu-Ri-Yo檢查示：Yo（+）。2014年10月就診宣武醫(yī)院，腦脊液氯117 mmol/L，腦脊液葡萄糖82 mg/dL，免疫球蛋白8.3 g/L，免疫球蛋白A 0.3 g/L。診斷為：多發(fā)性周圍神經(jīng)病變待查，副腫瘤綜合征可能性大。給予對癥治療，走路稍穩(wěn)，手腳麻木及共濟失調(diào)無減輕，2014年10月于北京武警醫(yī)院查PET-CT示：腹膜后及雙側(cè)髂血管旁多枚淋巴結(jié)濃聚，考慮惡性病變。子宮、卵巢未見明顯代謝增高。結(jié)直腸未見異常代謝增高。2015年1月出現(xiàn)腦部顫動，口齒不清，氣短，飲水嗆咳，咽物困難，走路不穩(wěn)，無力，頭痛，頭暈，視物模糊。遂就診我院，2015年3月20日腹盆CT示：腹膜后下腔靜脈前方及左側(cè)髂血管旁各見一腫大淋巴結(jié)。經(jīng)科大查房，結(jié)合患者癥狀、體征、臨床表現(xiàn)及抗體檢查，支持副腫瘤綜合征的診斷，考慮患者病情發(fā)展快，癥狀重，結(jié)合影像檢查，不具備取活檢的條件，如不治療，預(yù)后差，建議給予廣譜抗腫瘤藥物治療，延長生存期，提高生活質(zhì)量。故制定CE方案化療，于2015年3月20日至2015年6月25日行CE方案化療6周期，具體用藥卡鉑500 mg d1+依托泊苷100 mg d1～5/21 d為1個周期，期間出現(xiàn)Ⅱ度胃腸反應(yīng)，Ⅱ度白細胞減少，2周期療效評價PR（腹膜后及髂血管旁淋巴結(jié)明顯縮?。?，4周期療效評價PR，6周期療效評價PR（治療前后影像學(xué)評價見圖1）。2015年8月3日協(xié)和醫(yī)院復(fù)查血Hu-Ri-Yo示：Yo弱（+）。目前患者腦部顫動較前減輕，口齒尚清，飲水嗆咳較前減輕，咽物困難較前緩解，無明顯頭痛、頭暈?？诜劳胁窜漳z囊維持治療中。

2　討 論

臨床上副腫瘤綜合征其影響部位較為廣泛，范圍可涉及到神經(jīng)系統(tǒng)的任何一個部位，概括來說從大腦的腦干及小腦、神經(jīng)節(jié)以及周圍神經(jīng)均可被累計，對患者的血液制片觀察，在電鏡顯微鏡下多表現(xiàn)為淋巴細胞周圍有膠質(zhì)增生的情況出現(xiàn)以及周圍細胞會出現(xiàn)浸潤現(xiàn)象；若觀察到神經(jīng)細胞有脫失的現(xiàn)象，但脊髓細胞無浸潤現(xiàn)象的出現(xiàn)可初步診斷為早期的副腫瘤性腦脊炎。因神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的病因目前尚不明確，目前多數(shù)學(xué)者比較認同的一種觀點為神經(jīng)系統(tǒng)與該病腫瘤抗原表達的相似性導(dǎo)致，故以此來推斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥主要的發(fā)病機制為腫瘤抗原的抗體細胞較之神經(jīng)系統(tǒng)的抗原之間的相互作用產(chǎn)生，參與該病致病過程的免疫主要集中在細胞免疫與體液免疫這兩大身體免疫。

本例患者首發(fā)表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸出現(xiàn)腦部顫動，口齒不清，氣短，飲水嗆咳，咽物困難，走路不穩(wěn)，無力，頭痛，頭暈，視物模糊等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，涉及神經(jīng)系統(tǒng)多個部位。癥狀出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，且影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。符合神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的典型臨床表現(xiàn)。

腫瘤細胞表達神經(jīng)系統(tǒng)抗原時，能誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生特定的自身抗體，這些抗體的作用局限于神經(jīng)系統(tǒng)，引起副腫瘤綜合征。目前神經(jīng)系統(tǒng)特征性副腫瘤性自身抗體有抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗CV2抗體、抗Ri抗體、抗Ma2抗體、抗amphipysin抗體等［2］。

Hu抗體作用于神經(jīng)元細胞核，在鞘內(nèi)合成，腦脊液中含量豐富。臨床上約20%的小細胞肺癌患者血清Hu抗體陽性，但只有0.01%的患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀［3］?？筜o抗體檢測對于副腫瘤性小腦變性的診斷具有重要意義。在各種特征性的PNS相關(guān)抗體中，抗Yo抗體與副腫瘤性小腦病變相關(guān)性最強。一方面，幾乎所有的抗Yo抗體陽性的PNS患者均表現(xiàn)為亞急性小腦變性，說明該抗體與副腫瘤性小腦變性高度對應(yīng)的關(guān)系，這與其他抗體經(jīng)常對應(yīng)多種PNS的現(xiàn)象不同，如抗Hu抗體對應(yīng)感覺神經(jīng)元病、邊緣性腦炎和副腫瘤性小腦變性等［4］。另一方面，在副腫瘤性小腦變性中，抗Yo抗體是陽性頻率最高的抗體，根據(jù)Shams'ili等［5］對50例副腫瘤性小腦變性的報道，抗Yo、Hu、Tr和Ri的陽性頻率分別為38%、32%、14%和12%。有研究報道在抗Yo抗體陽性的副腫瘤性小腦變性中隨診5年以上，無腫瘤者僅2%～10%［5］。Ri抗體是一般見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴有其他抗體陽性。Mal和Ma2二者在腦內(nèi)和睪丸都有表達，其抗體與邊緣性腦炎、腦干腦炎、過度睡眠等有關(guān)，常見于睪丸生殖細胞瘤。

當(dāng)然，抗體的出現(xiàn)并不總是預(yù)測PNS，一些沒有PNS表現(xiàn)的腫瘤患者也可出現(xiàn)低滴度的抗體［6］，而抗體檢測陰性也可出現(xiàn)PNS［2］。因此抗神經(jīng)元抗體有助于診斷副腫瘤綜合征，卻不是唯一條件。本例患者治療前檢查Yo抗體（+），神經(jīng)系統(tǒng)方面也出現(xiàn)震顫、行走不穩(wěn)等小腦變性的表現(xiàn)，與文獻報道一致。治療后患者復(fù)查Yo抗體弱（+），震顫、行走不穩(wěn)等臨床癥狀也有所減輕，與Yo抗體的變化平行。由于缺乏病理診斷，Yo抗體的檢測非常有助于該患者的診斷和治療決策。

圖1　患者腹膜后淋巴結(jié)（左列）和左髂血管淋巴結(jié)（右列）治療前后對比A.2015-03-20化療前；B.2015-05-05化療兩周期后；C.2015-08-05化療6周期后

大多數(shù)PNS是由腫瘤抗原和神經(jīng)系統(tǒng)表達的蛋白發(fā)生自身交叉免疫反應(yīng)所致［7］，主要見于小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤，在癌癥患者中的發(fā)病率變化很大。約1/2的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，原發(fā)性癌腫尚處于可根治階段［8］，因而臨床早期診斷對于及時發(fā)現(xiàn)和治療原發(fā)性腫瘤至關(guān)重要。然而目前還缺乏統(tǒng)一的、經(jīng)過科學(xué)論證的診斷標準。本例患者通過臨床表現(xiàn)及影像檢查，診斷為惡性腫瘤，但遺憾的是檢查卵巢、乳腺、肺等部位后，沒有找到原發(fā)病灶，也無法獲得病理證實。

總之，通過本例患者，我們充分認識到神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的特點。目前對于該病的主要發(fā)病機制尚不明確因此在神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀與體征方面不能單單靠少數(shù)觀點進行解釋；在臨床治療如患者出現(xiàn)原因不明的臨床癥狀時或一些快速癥狀出現(xiàn)及一些對于患者有多灶性損害，觀察患者的腦脊液有提示性改變時應(yīng)提高臨床觀察，尤其遇到一些有家族腫瘤史及醫(yī)患腫瘤的高危人群是需對其進行全面的檢查。臨床治療要進行多學(xué)科會診討論，制定有針對性的治療方案，給予抗腫瘤治療聯(lián)合神經(jīng)系統(tǒng)的對癥支持治療，會給患者帶來最大臨床獲益。

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