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        淺析藥物補(bǔ)骨脂素的進(jìn)展

        2016-11-09 12:15:41李建明許志罡
        關(guān)鍵詞:傘形補(bǔ)骨脂素黑素細(xì)胞

        李建明 許志罡

        (廣東省湛江衛(wèi)生學(xué)校, 廣東 湛江 524037)

        淺析藥物補(bǔ)骨脂素的進(jìn)展

        李建明許志罡

        (廣東省湛江衛(wèi)生學(xué)校, 廣東 湛江 524037)

        分析補(bǔ)骨脂素在抗腫瘤、治療白癜風(fēng)皮膚頑疾、治療白血病、抗病毒等方面的研究應(yīng)用,為藥物補(bǔ)骨脂素基礎(chǔ)理論學(xué)習(xí)及研究提供參考。

        補(bǔ)骨脂素藥理作用臨床應(yīng)用

        補(bǔ)骨脂素(Psoralens,PS)是一類重要的天然呋喃香豆素類化合物,可以從許多植物中提取。近年來,補(bǔ)骨脂素化合物在抗腫瘤、治療白癜風(fēng)皮膚頑疾、治療白血病、抗病毒等多方面的臨床應(yīng)用廣泛?,F(xiàn)將其進(jìn)展分析如下。

        1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及其來源

        補(bǔ)骨脂素化合物是由呋喃環(huán)、苯環(huán)、α-吡喃酮所組成的線性三環(huán)化合物。如圖主要存在于傘形科、豆科、桑科、蕓香科等植物中,在蘭科植物中也發(fā)現(xiàn)有補(bǔ)骨脂素化合物的存在。除了從這些天然植物中提取分離獲得以外,這化合物均已能人工合成。目前,用發(fā)根農(nóng)桿菌誘導(dǎo)傘形科產(chǎn)生毛狀根,建立了長期的毛狀根培養(yǎng)系統(tǒng)并獲得了高含量的補(bǔ)骨脂素類化合物。

        以傘形科的芹菜為研究對(duì)象,采用氘代的脫羥-D-木酮糖標(biāo)記,證明補(bǔ)骨脂素化合物的生物合成途徑中傘形花內(nèi)酯的異戊二烯基化并不依賴甲戊二羥酸途徑而獲得。其途徑是:酪氨酸→對(duì)羥基苯丙酸→對(duì)羥基苯丙酸葡萄糖甙→傘形花內(nèi)酯→去甲基軟木花椒素→ (+)-異紫花前胡內(nèi)酯→補(bǔ)骨脂素→補(bǔ)骨脂素衍生物。

        補(bǔ)骨脂素類化合物結(jié)構(gòu)圖

        2 藥理作用及臨床應(yīng)用

        2.1抗腫瘤

        補(bǔ)骨脂素(PS)抗癌作用的機(jī)理如下:①PS可與DNA雙鏈中5′-TpA-3′序列的胸腺嘧啶堿基發(fā)生交聯(lián),阻礙了DNA聚合酶連續(xù)性移動(dòng),使DNA模板活性喪失,從而通過阻止核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。②PS具有抑制cAMP磷酸二酯酶作用,升高cAMP/cGMP比值,調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝,抑制腫瘤細(xì)胞增殖。③人類腫瘤細(xì)胞和多種小鼠瘤細(xì)胞如Hela細(xì)胞、S180、HEP-2、B15等細(xì)胞,在這些細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)有補(bǔ)骨脂素受體。這些受體具有高度的特異性、不飽和性及穩(wěn)定性,從而對(duì)相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一定的抑制和殺傷作用。研究表明補(bǔ)骨脂素可通過鈣拮抗作用、逆轉(zhuǎn)多重耐藥性作用、雌激素樣作用、光敏活性作用、誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)線粒體變性等多種機(jī)制達(dá)到抗腫瘤的目的[1]。

        2.2治療白癜風(fēng)皮膚頑疾

        早在公元前1400年,埃及人就用大阿美芹來治療自發(fā)性的白斑病?,F(xiàn)已證實(shí),該植物治療白癜風(fēng)的有效成分是里面的5-MOP和8-MOP這兩種化合物。1947年,PS被引入現(xiàn)代皮膚學(xué)治療領(lǐng)域,PS治療白癜風(fēng)開始應(yīng)用于現(xiàn)代臨床。1974年,補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法(PUVA療法,Psoralens+UVA)的出現(xiàn),PS治療白癜風(fēng)的應(yīng)用更為普遍。其作用機(jī)制可總結(jié)如下:PS配合UVA照射皮膚后,它吸收光能并與DNA結(jié)合并成光加合物。并通過破壞皮膚中的硫巰基化合物,使酪氨酸酶活性增加,刺激皮膚那些尚未完全破壞或正常的黑素細(xì)胞的功能,從而增加黑素合成;PS能增強(qiáng)皮膚對(duì)紫外線的敏感性,增加表皮黑素細(xì)胞密度,使還原型黑色素氧化成黑色素。PS能刺激角朊細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),促進(jìn)黑色細(xì)胞生長因子并作用于表皮和毛囊中存貯的黑色細(xì)胞,使其增殖;PS能清除黑素細(xì)胞膜上的抗黑素細(xì)胞抗體,清除或減少白斑區(qū)表皮內(nèi)的朗格罕細(xì)胞,阻斷朗格罕細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,保護(hù)黑素細(xì)胞。所以,PS治療白癜風(fēng)的作用機(jī)理可能是PS直接作用于黑素細(xì)胞的胞漿和細(xì)胞膜中的受體。

        2.3對(duì)人白血病細(xì)胞的殺傷作用

        研究發(fā)現(xiàn),用補(bǔ)骨脂素加紫外光照對(duì)K562、HL-60、Raji等白血病細(xì)胞株均有一定程度的殺傷作用。其中,K562對(duì)補(bǔ)骨脂素更為敏感,采用PUVA凈化白血病患者完全緩解期骨髓中殘存的白血病細(xì)胞,可能較少損傷正常造血干細(xì)胞而較徹底清除白血病細(xì)胞。用M.T.T比色法及半固體培養(yǎng)方法的試驗(yàn)結(jié)果顯示,PUVA療法對(duì)白血病細(xì)胞有選擇性殺傷作用,尤其是對(duì)T-ALL細(xì)胞株殺傷作用更強(qiáng)。如果選擇了治療白血病的首選藥物阿糖胞苷作對(duì)照,試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),同在62.5 μg/mL濃度時(shí),補(bǔ)骨脂素對(duì)K562細(xì)胞殺傷率為99.19%,而阿糖胞苷僅為9.37%[2]。因此,PS有望作治療白血病替代化療的有效藥物。

        2.4抗病毒

        PUVA法對(duì)許多病毒都有滅活作用,包括DNA病毒、RNA病毒、有包膜病毒和無包膜病毒,如人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)、流感病毒(Influenza virus)和單純皰疹病毒2型(HSV-2)等。PS易穿過病毒衣殼并能可逆地插入其核酸的堿基之間,在長波紫外線(300~400 nm)照射下,被激發(fā)的PS分子兩端兩個(gè)光反應(yīng)點(diǎn)都可以與病毒DNA或RNA的嘧啶環(huán)間形成環(huán)丁烷類型的共價(jià)鍵。如果這種化學(xué)鍵在雙股核酸間鄰近對(duì)應(yīng)的嘧啶堿基上,兩股核酸間就形成了一種共價(jià)橋,即“交聯(lián)”。如果這種交聯(lián)達(dá)到每100個(gè)堿基對(duì)中有一個(gè)PS分子的程度,病毒核酸就不能進(jìn)行復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。4,5′,8-三甲基補(bǔ)骨脂素加365 nm紫外光對(duì)重組桿狀病毒BP6gD也有很強(qiáng)的滅活作用。但是單純的PS或者紫外光對(duì)病毒無作用。在保存許多具有生物活性的重組蛋白的過程中,PUVA可以用來滅活其懸浮病毒從而保存該蛋白的生物活性,為PUVA開辟了可能的新的應(yīng)用領(lǐng)域。

        3 結(jié)束語

        PS在抗腫瘤、治療白癜風(fēng)皮膚頑疾、對(duì)白血病細(xì)胞株的抑制、抗病毒等多方面顯示出了良好的藥理活性。PS的大多數(shù)生物效應(yīng)來源于其光敏反應(yīng),PS的生物效應(yīng)主要使核酸的結(jié)構(gòu)變化。其次,對(duì)蛋白或酶以及脂類均有一定的作用。若分離補(bǔ)骨脂素受體,進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)定量定位研究,有目的地尋找高效低毒的受體拮抗劑和激動(dòng)劑,對(duì)于探明整個(gè)呋喃香豆素光敏劑的作用機(jī)理以及優(yōu)化PUVA療法,意義十分重大。

        [1]朱羿霖,劉軍樓,金妙文.補(bǔ)骨脂素抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2015,36(5):95-97.

        [2]汪紹興.補(bǔ)骨脂素對(duì)人白血病細(xì)胞株殺傷作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖北中醫(yī)雜志,2002,24(10):54-55.

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