周喜漢喻文強何守搞尹毅霞黃贊松胡高裕

熊去氧膽酸預(yù)防ERCP術(shù)后膽石復(fù)發(fā)的療效研究

周喜漢①②喻文強①②何守搞①②尹毅霞①②黃贊松①②胡高裕①②

目的：探討熊去氧膽酸預(yù)防ERCP術(shù)后膽石復(fù)發(fā)的臨床療效及機(jī)制。方法：選取2011年3月-2013年5月本院收治的膽總管結(jié)石患者100例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組50例。所有患者均行ERCP取石術(shù)，對照組術(shù)后不給予任何處理，治療組給予熊去氧膽酸膠囊500 mg/d口服，連服24個月。觀察并比較兩組患者臨床癥狀、肝功能及結(jié)石復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：治療組手術(shù)后膽石癥狀均較手術(shù)前改善，且術(shù)后2年右上腹不適、黃疸及發(fā)熱癥狀均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組術(shù)后第3周肝功能指標(biāo)優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組膽石復(fù)發(fā)率為6.00%，低于對照組的22.00%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：熊去氧膽酸膠囊對預(yù)防ERCP術(shù)后膽石癥復(fù)發(fā)有很好的療效，還可促進(jìn)患者肝功能的恢復(fù)及改善臨床癥狀。

ERCP術(shù)； 膽石癥； 熊去氧膽酸

First-author's address：Institute of Digestive Disease（the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities），Baise 533000，China

膽總管結(jié)石是臨床常見多發(fā)病，治療方法較多［1-3］。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生的巨大變化，我國的膽石成分由膽色素為主已逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐阅懝檀紴橹鳎?］。膽總管結(jié)石包括原發(fā)于膽管系統(tǒng)的原發(fā)性膽管結(jié)石和源于膽囊內(nèi)結(jié)石（直徑多＜0.5 cm）下降的繼發(fā)性膽總管結(jié)石（多為膽固醇結(jié)石）。人類膽總管解剖長4～8 cm，直徑0.6～0.8 cm，體積較大的結(jié)石（直徑≥1 cm）易致膽管梗阻，進(jìn)而引起梗阻性黃疸、化膿性膽管炎、膽總管壺腹部嵌頓梗阻、胰腺炎、膽總管十二指腸瘺及膽汁淤積性肝?。ㄈ纾耗懼愿斡不?-9］。臨床癥狀主要是膽道梗阻和膽管炎，而Charcot三聯(lián)征：即膽絞痛、寒戰(zhàn)高熱及黃疸為其典型癥狀，其治療原則包括取凈結(jié)石、暢流膽道，解除膽道梗阻，預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)，合理應(yīng)用抗生素。單純膽總管結(jié)石首選的治療方法為膽總管切開取石T形管引流術(shù)，但因其創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢、住院周期長等缺點，已被日益成熟和普及的微創(chuàng)介入術(shù)-逆行膽胰管造影術(shù)（Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，ERCP）所取代，對于經(jīng)驗豐富的操作者，其清除膽總管結(jié)石的成功率在90%以上，緩解梗阻性黃疸的成功率可在85%以上，但其術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)率，膽汁淤積性肝病的恢復(fù)也需要一個相對較長的過程［10-11］，故如何防治結(jié)石復(fù)發(fā)和加快淤膽性肝病的恢復(fù)一直是研究的重點和難點。熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）是一種親水性膽汁酸，早期主要用于溶解膽固醇結(jié)石，隨著對該藥物特性的深入認(rèn)識，近年來其在各種肝病的治療中已逐步推廣［12-13］。本研究旨在觀察ERCP聯(lián)合口服UDCA輔助治療膽總管結(jié)石并發(fā)淤膽性肝病的治療效果，及其對降低患者術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率和提高該病的治愈率方面的意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年3月-2013年5月于本院確診為膽總管結(jié)石患者100例作為研究對象，其中男38例，女62例；年齡31～79歲，中位年齡55歲，平均（51.68±16.11）歲；右上腹疼痛病史0.3～8年，體重指數(shù)（BMI）平均（21.00±5.17）kg/m2；其中單發(fā)結(jié)石31例，多發(fā)結(jié)石69例；膽囊結(jié)石并膽總管結(jié)石81例，原發(fā)性膽總管結(jié)石19例。術(shù)后剖驗結(jié)石，證實結(jié)石成分大部分為膽固醇性結(jié)石，小部分為混合性結(jié)石，單純膽色素性結(jié)石排除在外，所有患者術(shù)后平均隨訪時間為24個月。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各50例，兩組的性別、年齡、BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署書面知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）于本院消化內(nèi)科住院治療，術(shù)前均經(jīng)行一線檢查（實驗室檢查+B超）及二線檢查（CT或MRI+MRCP或EUS等影像學(xué)檢查）診斷為膽總管結(jié)石并順利完成ERCP取石術(shù)，合并膽囊結(jié)石者必須之前清除；（2）結(jié)石必須能透X線片且無鈣影；（3）患者意識清楚，有正常的溝通能力，無精神神經(jīng)疾患；（4）未合并心肝等重要臟器嚴(yán)重疾??；（5）非妊娠及哺乳期婦女；（6）年齡≥18歲，本人及家屬同意參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非膽總管結(jié)石或取石術(shù)不成功者；（2）膽管狹窄；（3）伴有肝內(nèi)肝膽管結(jié)石；（4）溝通能力及依從性差或有精神疾病者；（5）合并其他嚴(yán)重慢性病者；（6）不愿意或無法閱讀理解者。

1.3方法 對照組行ERCP取石術(shù)，術(shù)后不予任何處理。治療組行ERCP取石術(shù)，術(shù)后加用UDCA（商品名為優(yōu)思弗，規(guī)格250 mg×25粒/盒，公司名稱：Dr.Falk Pharma GmbH），500 mg/d口服，連服24個月。并發(fā)急性膽系感染者需加用左氧氟沙星注射液0.3 g/d常規(guī)抗炎，待炎癥基本控制方能服用UDCA治療。因考來烯胺（消膽胺）、考來替泊（降膽寧）及含氫氧化鋁或蒙脫石（氧化鋁）等藥可以在腸中與熊去氧膽酸結(jié)合，從而阻礙吸收，影響療效，故在服用UDCA治療期間不與上述藥物同時服用，如果必須服用，UDCA應(yīng)與上述藥品間隔≥2 h服用。

1.4觀察指標(biāo) 采用復(fù)診、電子郵箱或電話的方法對術(shù)后患者進(jìn)行觀察隨訪，指標(biāo)包括：（1）膽管結(jié)石癥狀改善情況：治療后詢問患者膽絞痛（右上腹部/劍突下疼痛可向右肩背部放射）、右上腹不適、黃疸及發(fā)熱等癥狀有無緩解；（2）血生化指標(biāo)檢測：治療第1個月每周檢查1次并且以后每3個月檢測兩組患者肝功能，觀察藥物對肝功能的影響情況；（3）結(jié)石的復(fù)發(fā)情況：術(shù)后6、12、18及24個月于本院復(fù)查腹部B超檢測患者結(jié)石有無復(fù)發(fā)，對復(fù)發(fā)者應(yīng)記錄結(jié)石的大小及數(shù)量。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 16.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療組手術(shù)前后2年膽石癥狀比較 治療組術(shù)后2年右上腹不適、膽絞痛、黃疸及發(fā)熱情況均優(yōu)于術(shù)前，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　治療組手術(shù)前后2年膽石癥狀比較 例（%）

2.2兩組術(shù)后2年膽石癥狀比較 兩組術(shù)后2年右上腹不適、黃疸及發(fā)熱情況比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但膽絞痛比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2　兩組術(shù)后2年膽石癥狀比較 例（%）

2.3兩組肝功能恢復(fù)情況比較 術(shù)后第3周患者血清總膽紅素（TBil）、結(jié)合膽紅素（DBil）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，且治療組較對照組恢復(fù)迅速，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組肝功能恢復(fù)情況比較（±s）

表3　兩組肝功能恢復(fù)情況比較（±s）

組別TBil（μmol/L）DBil（μmol/L）ALP（U/L）GGT（U/L）治療組（n=50） 82.10±35.1854.52±31.57 168.00±101.00163.00±59.00對照組（n=50）131.39±41.6892.77±47.18235.00±83.00218.00±64.00 t值-6.3901-4.7644-3.6240-4.4679 P值＜0.0001＜0.0001＜0.0005＜0.0001

2.4兩組結(jié)石復(fù)發(fā)情況比較 100例患者中14例出現(xiàn)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率14.0%，男5例，女9例，年齡41～63歲。其中治療組復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率6%；對照組復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)率22.00%，對照組復(fù)發(fā)率高于治療組3.67倍，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=5.316，P＜0.05，OR=4.419），對照組結(jié)石增大速度較治療組快，典型病例見圖1～2。

圖1　對照組典型病例膽總管超聲圖像

圖2　治療組典型病例膽總管超聲圖像

3 討論

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，近年來膽石癥發(fā)病呈明顯增高趨勢。通常認(rèn)為膽道感染、膽汁淤積、高脂高熱量飲食、缺少運動、不規(guī)律飲食（如常不進(jìn)早餐等）都是膽石癥的易感因素［14］。目前，臨床上治療膽總管結(jié)石仍以手術(shù)為主，輔以口服藥物溶石排石，若導(dǎo)致膽道梗阻，繼發(fā)急性感染需急診手術(shù)處理。開腹手術(shù)可致患者出血多、切口脂肪液化、恢復(fù)慢、住院時間長，現(xiàn)已被腹腔鏡下膽總管切開取石術(shù)及內(nèi)鏡下取石術(shù)所取代。腔鏡手術(shù)易出現(xiàn)結(jié)石殘余和膽漏，而逆行膽胰管造影（ERCP）技術(shù)以其微創(chuàng)、恢復(fù)快、經(jīng)濟(jì)安全等諸多優(yōu)點而成為膽總管結(jié)石治療首選治療措施。但筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)后膽石癥（包括膽總管結(jié)石）也有一定的復(fù)發(fā)率。國內(nèi)外研究均顯示，膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后均有一定的復(fù)發(fā)率［11，15］。本研究發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)后對照組結(jié)石復(fù)發(fā)率高達(dá)22.00%。盡管該病復(fù)發(fā)后仍能通過ERCP術(shù)得到有效治療，但經(jīng)常復(fù)發(fā)給患者及家庭帶來沉重的身心傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，長期服用溶石排石藥物導(dǎo)致的毒副作用也給該病的防治也帶來困惑。因此，探索降低膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)率既安全且有效的防治方法已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點問題。

膽管結(jié)石形成和復(fù)發(fā)的因素較多，如：與膽汁成分異常（即膽固醇的相對濃度增高或膽汁酸的相對濃度降低）、膽道感染、膽道動力學(xué)異常、膽汁淤積、高膽固醇血癥、初發(fā)結(jié)石情況及機(jī)械碎石、壺腹周圍憩室、膽囊切除、免疫因素等因素密切相關(guān)，但在一定程度上與膽汁成分異常和膽汁淤積有一定關(guān)系［16］。因此為了預(yù)防膽管結(jié)石術(shù)后再次復(fù)發(fā)，從針對膽汁成分、保障膽汁排出通暢為根本出發(fā)點尤為必要。

熊去氧膽酸（UDCA）可通過抑制腸道對膽固醇的重吸收及減少膽固醇向膽汁中的分泌，致使膽汁中膽固醇的飽和度降低。這可能是由于膽固醇的分散和液體晶體的形成，而促進(jìn)膽固醇結(jié)石的逐漸溶解，既有預(yù)防及溶解膽石的作用，又有利膽保肝的作用，對固醇類膽石癥及淤膽性肝病有較好的防治效果［17-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)后對照組膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率是治療組的3.67倍，說明UDCA具有防治膽石復(fù)發(fā)的功效，此外筆者還發(fā)現(xiàn)，UDCA可促進(jìn)因膽石癥所致膽汁淤積性肝病肝功能的恢復(fù)。

膽管結(jié)石的防治需要一個長期、規(guī)范、系統(tǒng)及綜合的治療體系。術(shù)前在膽道結(jié)石合并感染時，首先應(yīng)仔細(xì)、恰當(dāng)檢查并使用抗生素控制感染，制定合理的手術(shù)方案，解除膽道梗阻和狹窄。術(shù)中規(guī)范操作，避免醫(yī)源因素所致膽道損傷及狹窄［20］。術(shù)后應(yīng)加強引流管護(hù)理保持膽汁及腹腔內(nèi)滲出液暢流和繼續(xù)抗感染治療并應(yīng)注重術(shù)后膽管結(jié)石及淤膽性肝病的綜合防治，才能提升膽管結(jié)石治療的遠(yuǎn)期效果，降低復(fù)發(fā)率和促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后患者若能持續(xù)、規(guī)律地服用UDCA可有效降低膽總管結(jié)石再次形成的概率，且能促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，未發(fā)生與用藥相關(guān)的明顯不良反應(yīng)，療效確切，安全可靠，值得臨床應(yīng)用于防治膽總管結(jié)石術(shù)后二次結(jié)石的形成。

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Study on Curative Effect of Ursodeoxycholic Acid to Prevent the Recurrence of Gallstones after ERCP

ZHOU Xi-han，YU Wen-qiang，HE Shou-gao，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（28）：023-026

Objective：To investigate the clinical curative effect and mechanism of Ursodeoxycholic Acid（UDCA） to prevent the recurrence of gallstones after ERCP.Method：From March 2011 to May 2013，100 cases of common bile duct stones in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into the control group and treatment group，each group had 50 cases.ERCP was performed in all patients，the control group was not given any treatment and the treatment group was given 500 mg/d oral Ursodeoxycholic acid for 24 months，the clinical symptoms，liver function and stone recurrence of the two groups were observed and compared.Result：The symptoms of gallstone in the treatment group were better than before operation，the right upper abdominal discomfort，jaundice and fever symptoms in postoperative 2 years were lower than that of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The liver function indexs of the treatment group were better than that of the control group after operation 3 weeks，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The recurrence rate of gallstone in the treatment group was 6.00%，which was lower than 22.00% of the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：UDCA capsule has obvious effect on recurrence prevention of choledochal calculi，it can significantly recover liver function and improve clinical symptoms.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography； Cholelithiasis； Ursodeoxycholic acid

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.28.006

①右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣西 百色 533000

②右江民族醫(yī)學(xué)院消化疾病研究所

周喜漢

（2016-08-01） （本文編輯：李穎）