來向陽，衡雪源，車峰遠(yuǎn)，王守峰，石建華，蔡利娟，張金嶺，黃 偉，李崢嶸

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·論著·

中國部分地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性分布的差異研究

來向陽，衡雪源，車峰遠(yuǎn)，王守峰，石建華，蔡利娟，張金嶺，黃 偉，李崢嶸

目的調(diào)查我國部分地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性分布情況，明確二者在腫瘤患者中分布的差異。方法收集2011年8月—2014年4月山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院、臨沂市腫瘤醫(yī)院、蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、西京醫(yī)院應(yīng)用伊立替康治療的住院腫瘤患者241例，均進(jìn)行了UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性檢測，其中177例同時進(jìn)行了UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性檢測，提取基因組DNA，PCR擴(kuò)增UGT1A1基因片段，檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布。結(jié)果241例檢測UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性的患者中，UGT1A1＊28位點(diǎn)基因啟動子區(qū)TA序列呈6次重復(fù)的野生型(TA6/6)即野生型純合子180例(74.7%)，TA序列6次和7次重復(fù)的雜合突變型(TA6/7)即突變型雜合子56例(23.2%)，TA序列7次重復(fù)的純合突變型(TA7/7)即突變型純合子5例(2.1%)；177例檢測UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性的患者中，UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型為野生型(G/G)即野生型純合子106例(59.9%)，雜合突變型(G/A)即突變型雜合子62例(35.0%)，純合突變型(A/A)即突變型純合子9例(5.1%)。UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同性別、年齡、腫瘤部位、地區(qū)來源腫瘤患者UGT1A1＊28位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同性別、年齡、地區(qū)來源腫瘤患者UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同腫瘤部位患者UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。男性、<40歲、腸道、山東地區(qū)、甘肅地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；女性、40～60歲、>60歲、肺部、胃部、其他部位、陜西地區(qū)、其他地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論國內(nèi)腫瘤患者中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因野生型純合子頻率均較高，但兩位點(diǎn)基因型分布有差異,所以研究UGT1A1基因與伊立替康毒副作用時應(yīng)聯(lián)合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6兩個突變位點(diǎn)，并且應(yīng)同時注意患者的性別、年齡、腫瘤部位及地區(qū)來源。

腫瘤；基因；突變；UGT1A1＊28；UGT1A1＊6

來向陽，衡雪源，車峰遠(yuǎn)，等.中國部分地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性分布的差異研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(30)：3705-3710.[www.chinagp.net]

LAI X Y，HENG X Y，CHE F Y，et al.Frequency of UGTlA1＊28 and UGTlA1＊6 gene polymorphisms in cancer patients in some areas of China[J].Chinese General Practice，2016，19(30)：3705-3710.

UGT1A基因家族位于人類2號染色體2q37的3′末端，是尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)超家族的一員，是人體內(nèi)對很多內(nèi)源性化合物(如膽紅素、雌激素、膽汁酸和脂溶性維生素等)以及外源性化合物(如伊立替康)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化、解毒并加強(qiáng)排泄的重要酶類[1]。UGT1A通過不同的剪接方式形成了9種有功能的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，其中臨床最常見也是對化療藥物伊立替康療效和毒副作用影響最大的是UGT1A1[2]。近年來大量的臨床試驗(yàn)證明，UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康導(dǎo)致的化療相關(guān)性腹瀉及中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)減少密切相關(guān)[3-5]。有研究證實(shí)，UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性是造成伊立替康劑量依賴性毒性的主要原因[6]。另外研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1基因多態(tài)性的分布在不同種族間存在明顯差異[7]，而UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性目前僅在亞洲人群中被發(fā)現(xiàn),并且目前其與伊立替康毒副作用有無確切關(guān)聯(lián)尚存在爭議[8]。近年有報(bào)道提出，可以聯(lián)合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6來研究預(yù)測藥物毒副作用的價(jià)值,但二者在人群中伴發(fā)的概率可能較高,聯(lián)合檢測二者的必要性尚存在質(zhì)疑[7-8]。為了進(jìn)一步明確中國人UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性在腫瘤患者中的分布特點(diǎn)、差異以及有無聯(lián)合檢測了解藥物毒副作用的必要，本研究通過收集山東、甘肅和陜西等地區(qū)241例腫瘤患者UGT1A1基因測序的資料，回顧性分析UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性的分布特點(diǎn)，為研究有無聯(lián)合檢測二者了解伊立替康毒副作用的必要性尋找依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集2011年8月—2014年4月山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院、臨沂市腫瘤醫(yī)院、蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、西京醫(yī)院應(yīng)用伊立替康治療的住院腫瘤患者241例，均進(jìn)行了UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性檢測，男163例，女78例；年齡23～87歲，平均年齡(56.7±10.4)歲；腫瘤部位：肺部腫瘤105例，胃部腫瘤79例，腸道腫瘤40例，其他部位17例；地區(qū)來源：山東174例，甘肅37例，陜西25例，其他5例。其中177例同時進(jìn)行了UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性檢測，男123例，女54例；年齡23～79歲，平均年齡(57.4±10.4)歲；腫瘤部位：肺部腫瘤79例，胃部腫瘤53例，腸道腫瘤33例，其他部位12例；地區(qū)來源：山東130例，甘肅21例，陜西24例，其他2例。

1.2資料收集收集腫瘤患者的性別、年齡、腫瘤部位、地區(qū)來源等。

1.3治療方法根據(jù)不同腫瘤患者病情選擇不同的化療方案，均采用伊立替康(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))180 mg/m2，第1天；每2周重復(fù)1次。

1.4基因組DNA提取和UGT1A1基因多態(tài)性檢測化療前清晨采集患者外周靜脈血液4 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝,提取基因組DNA并測定濃度。UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性通過PCR擴(kuò)增外顯子1和啟動子部分片段后直接測序來分析。擴(kuò)增引物序列：上游引物為5′-TCCCTGCTACCTTTGTGGAC-3′，下游引物為5′-ACGCTGCAGGAAAGAATCAT-3′；PCR反應(yīng)體系包括DNA模板10 μl、上游引物和下游引物各1 μl、PCR mix預(yù)混液(上海基星生物科技有限公司)10 μl、雙蒸水(ddH2O)6 μl。每次PCR反應(yīng)均設(shè)置陰性對照、空白對照及陽性對照作為實(shí)驗(yàn)質(zhì)控。PCR反應(yīng)在ABI 9700 PCR儀上進(jìn)行，反應(yīng)條件為：94 ℃預(yù)變性3 min；94 ℃變性20 s，64 ℃復(fù)性20 s，72 ℃延伸40 s，共40個循環(huán)，最后72 ℃ 7 min。獲得的PCR產(chǎn)物，以0.15 U堿性磷酸酶和0.75 U外切核酸酶Ⅰ于37 ℃作用45 min。產(chǎn)物送濟(jì)南珍康生物技術(shù)有限公司(中國基因組研究中心北方運(yùn)行平臺)進(jìn)行測序。測序結(jié)果采用DNAStar軟件顯示，人工校讀分析UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1UGT1A1基因型分布241例檢測UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性的患者中，UGT1A1＊28位點(diǎn)基因啟動子區(qū)TA序列呈6次重復(fù)的野生型(TA6/6)即野生型純合子(WW基因型攜帶者)180例(74.7%)，TA序列6次和7次重復(fù)的雜合突變型(TA6/7)即突變型雜合子(WM基因型攜帶者)56例(23.2%)，TA序列7次重復(fù)的純合突變型(TA7/7)即突變型純合子(MM基因型攜帶者)5例(2.1%)；177例檢測UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性的患者中，UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型為野生型(G/G)即WW基因型攜帶者106例(59.9%)，雜合突變型(G/A)即WM基因型攜帶者62例(35.0%)，純合突變型(A/A)即MM基因型攜帶者9例(5.1%)。UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.055，P=0.004)。

2.2不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊28位點(diǎn)基因型分布不同性別、年齡、腫瘤部位、地區(qū)來源腫瘤患者UGT1A1＊28位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊28位點(diǎn)基因型分布比較〔n(%)〕

Table 1Comparison of the distribution of UGT1A1＊28 genotype among cancer patients with different clinical features

臨床特征例數(shù)基因型分布野生型純合子 突變型雜合子 突變型純合子P值性別0.480 男163123(75.5)38(23.3)2(1.2) 女7857(73.1)18(23.1)3(3.8)年齡(歲)0.127 <401515(100.0)00 40～6012993(72.1)34(26.4)2(1.5) >609772(74.2)22(22.7)3(3.1)腫瘤部位0.266 肺部10580(76.2)24(22.9)1(0.9) 胃部7959(74.7)18(22.8)2(2.5) 腸道4031(77.5)9(22.5)0 其他1710(58.8)5(29.4)2(11.8)地區(qū)來源0.305 山東174130(74.7)42(24.1)2(1.2) 甘肅3725(67.6)10(27.0)2(5.4) 陜西2520(80.0)4(16.0)1(4.0) 其他55(5/5)00

注：均采用Fisher′s確切概率法

2.3不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布不同性別、年齡、地區(qū)來源腫瘤患者UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同腫瘤部位患者UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.4不同性別腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較男性腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)；女性腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)。

2.5不同年齡腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較<40歲腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；40～60歲、>60歲腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.195、0.149)。

2.6不同腫瘤部位患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較腸道腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)；肺部、胃部、其他部位腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.084、0.113、0.378)。

表2不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of the distribution of UGT1A1＊6 genotype among cancer patients with different clinical features

臨床特征例數(shù)基因型分布野生型純合子 突變型雜合子 突變型純合子P值性別0.271 男12375(61.0)44(35.8)4(3.2) 女5431(57.4)18(33.3)5(9.3)年齡(歲)0.251 <40114(36.4)5(45.4)2(18.2) 40～609056(62.2)30(33.3)4(4.5) >607646(60.5)27(35.5)3(4.0)腫瘤部位0.045 肺部7949(62.0)27(34.2)3(3.8) 胃部5332(60.4)16(30.2)5(9.4) 腸道3315(45.5)18(54.5)0 其他1210(83.4)1(8.3)1(8.3)地區(qū)來源0.107 山東13081(62.3)42(32.3)7(5.4) 甘肅217(33.3)12(57.2)2(9.5) 陜西2417(70.8)7(29.2)0 其他21(1/2)1(1/2)0

注：均采用Fisher′s確切概率法

2.7不同地區(qū)來源腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較山東地區(qū)、甘肅地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020、0.030)；陜西地區(qū)和其他地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.400、0.280)。

3　討論

伊立替康是臨床上治療結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌等實(shí)體腫瘤的常用化療藥物，臨床試驗(yàn)證實(shí)，伊立替康可以明顯延長患者的生存期[9-10]，但部分患者應(yīng)用伊立替康時會出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，包括遲發(fā)型腹瀉和中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)減少等，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致死亡，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ度遲發(fā)型腹瀉和中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)減少發(fā)生率分別可以達(dá)44.4%和28.8%[11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康導(dǎo)致遲發(fā)型腹瀉和/或中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)減少與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)[3-5]。UGT1A1基因突變后可以引起UGT1A1酶的活性下降或缺失，使經(jīng)過UGT1A1酶代謝的伊立替康的毒性增加，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2005年要求在伊立替康的藥品標(biāo)簽上增加與藥物遺傳學(xué)相關(guān)的信息，并要求醫(yī)生為使用伊立替康的患者進(jìn)行UGT1A1基因多態(tài)性檢測，并根據(jù)基因多態(tài)性檢測的結(jié)果來指導(dǎo)臨床用藥劑量[12]。

UGT1A1基因有多個已知突變位點(diǎn)，目前研究最多的位點(diǎn)主要集中在UGT1A1基因啟動子區(qū)TATA序列及第1外顯子區(qū)突變[13]。UGT1A1基因啟動子區(qū)存在大量TA堿基重復(fù)序列，最常見的為6個TA重復(fù)序列，即(TA6/6或＊1/＊1)；UGT1A1＊28為7個TA重復(fù)序列，包括純合突變型(TA7/7或＊28/＊28)和雜合突變型(TA6/7或＊1/＊28)，UGT1A1＊6位點(diǎn)的多態(tài)性表現(xiàn)為211 G>A，形成3種基因型：G/G、A/G、A/A[8]。UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性更是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，1篇納入國內(nèi)外23篇文獻(xiàn)包括2 454例高加索、631例亞洲腫瘤患者的薈萃分析顯示，UGT1A1＊28位點(diǎn)MM基因型攜帶者或WM基因型攜帶者發(fā)生中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)減少和遲發(fā)型腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于WW基因型攜帶者[14]。而有研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人UGT1A1＊6位點(diǎn)基因變異更為多見，其中MM突變可以使UGT1A1酶活性降低51%[15]。1項(xiàng)納入10篇文獻(xiàn)包含1 027例亞洲腫瘤患者的薈萃分析顯示，UGT1A1＊6位點(diǎn)MM基因型攜帶者發(fā)生嚴(yán)重遲發(fā)型腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于WW基因型攜帶者，UGT1A1＊6位點(diǎn)WM基因型攜帶者或MM基因型攜帶者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)減少的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于WW基因型攜帶者，而且與劑量無關(guān)[16]。這些數(shù)據(jù)表明，檢測亞洲腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)的突變情況對了解藥物毒副作用均很重要。

近年多個研究提出,可以通過聯(lián)合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性來研究預(yù)測藥物毒副作用的價(jià)值[17-20]，但人群中二者的分布差異特點(diǎn)尚未見報(bào)道。本研究241例檢測UGT1A1＊28位點(diǎn)基因多態(tài)性患者中，WW基因型攜帶者180例(74.7%)，WM基因型攜帶者56例(23.2%)，MM基因型攜帶者5例(2.1%)；177例檢測UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性患者中，WW基因型攜帶者106例(59.9%)，WM基因型攜帶者62例(35.0%)，MM基因型攜帶者9例(5.1%)。與國內(nèi)其他學(xué)者研究結(jié)果相近[17-18，21-23]。說明在中國腫瘤患者中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因突變率均較高。本研究同時發(fā)現(xiàn)，UGTlA1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布有差異，這也提示中國腫瘤患者需同時檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性，才能更好地為臨床治療提供指導(dǎo)意見。

有研究報(bào)道，UGT1A1基因多態(tài)性存在明顯的種族差異，亞洲人群UGT1A1＊28位點(diǎn)WM、MM基因突變率顯著低于白種人和非洲人，而UGT1A1＊6位點(diǎn)WM、MM基因突變率顯著高于白種人[21，24]。本研究中UGT1A1＊28位點(diǎn)MM基因型攜帶者很少見(僅2.1%)，顯著低于國外白種人的8.9%[25]；而UGT1A1＊28位點(diǎn)WW基因型攜帶者達(dá)74.7%，顯著高于國外白種人的58.4%[25]，與王巖等[21]的研究結(jié)果一致。本研究中腸道腫瘤患者UGTlA1＊6位點(diǎn)WM、MM基因型攜帶者顯著高于日本腸道腫瘤患者(39.6%與21.3%)[26]，提示國內(nèi)腸道腫瘤患者UGTlA1＊6位點(diǎn)基因多態(tài)性和日本腸道腫瘤患者間存在差異。

本研究中男性腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布有差異，與總體研究結(jié)果一致；而女性腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布無差異，與總體研究結(jié)果不一致。提示腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布可能存在性別差異。本研究中<40歲的腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布有差異，UGTlA1＊28位點(diǎn)WM、MM基因型攜帶者均為0；而UGT1A1＊6位點(diǎn)WM、MM基因型攜帶者達(dá)63.6%。提示年輕的腫瘤患者UGT1A1＊6位點(diǎn)較UGT1A1＊28位點(diǎn)更容易發(fā)生WM、MM基因突變，在臨床實(shí)踐中檢測中國年輕的腫瘤患者基因多態(tài)性時，更應(yīng)該關(guān)注UGTlA1＊6位點(diǎn)。本研究中，腸道腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布有差異，而肺部、胃部、其他部位腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布無差異。提示對中國腸道腫瘤患者檢測基因多態(tài)性時，更應(yīng)該關(guān)注UGTlA1＊6位點(diǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)山東和甘肅兩地的腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布均有差異，與總體研究結(jié)果一致；而陜西地區(qū)腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布無差異。提示腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布可能存在地域差異。

根據(jù)以上研究結(jié)果，本文得出結(jié)論，我國腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)基因突變率均較高，但UGT1A1＊6位點(diǎn)基因型分布與UGT1A1＊28位點(diǎn)有差異,有聯(lián)合檢測二者研究伊立替康毒副作用的必要。

綜上所述，我國需接受伊立替康化療的腫瘤患者在化療前檢測UGT1A1基因多態(tài)性時，應(yīng)聯(lián)合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點(diǎn)，而且同時應(yīng)注意患者性別、年齡、腫瘤部位和地區(qū)來源等特點(diǎn)，并進(jìn)一步探索其與伊立替康延遲型腹瀉的相關(guān)性特點(diǎn)，以期指導(dǎo)臨床合理用藥，規(guī)避相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)，有必要進(jìn)一步在中國人群中進(jìn)行UGT1A1基因檢測，完善中國人群UGT1A1基因突變庫。但本研究仍存在較大的局限性：(1)所納入臨床患者資料為回顧性分析資料，因此數(shù)據(jù)采集上的選擇性偏倚不可避免；(2)樣本量較小，所涉及患者區(qū)域少，尚需要大樣本量的臨床資料進(jìn)一步補(bǔ)充。

作者貢獻(xiàn)：來向陽、衡雪源、李崢嶸進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；王守峰、石建華、蔡利娟進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；車峰遠(yuǎn)、張金嶺、黃偉進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Frequency of UGTlA1＊28 and UGTlA1＊6 Gene Polymorphisms in Cancer Patients in Some Areas of China

LAIXiang-yang，HENGXue-yuan，CHEFeng-yuan，WANGShou-feng,SHIJian-hua,CAILi-juan,ZHANGJin-ling,HUANGWei,LIZheng-rong.

DepartmentofPharmacy,LinyiPeople′sHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Linyi276000，China

Correspondingauthor:ZHANGJin-ling,DepartmentofOncology,LinyiPeople′sHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Linyi276000，China；E-mail:jinlingzhang_931@163.com

ObjectiveTo investigate the frequency of UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene polymorphisms in cancer patients in some areas of China，and explore the distribution difference of the frequency of UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among cancer patients.Methods241 hospitalized cancer patients who were treated with irinotecan in Linyi People′s Hospital Affiliated to Shandong University,Linyi Cancer Hospital,the First Affiliated Hospital of Lanzhou University,the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University and Xijing Hospital from August 2011 to April 2014,underwent UGT1A1＊28 genetic polymorphism analysis,among whom 177 patients underwent UGT1A1＊6 genetic polymorphism analysis.Genomic DNA was extracted,UGT1A1 gene was amplified by PCR,DNA sequencing was used to know the genotype distribution of UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene.Results241 patients underwent UGT1A1＊28 genetic polymorphism analysis,TA sequences in UGT1A1＊28 gene promoter region repeated for 6 times (TA6/6) among 180 cases (74.7%),that is,wild homozygous genotype，TA sequences repeated for 6 times or 7 times (TA6/7) among 56 cases (23.2%),that is,heterozygous mutant genotype，and TA sequences repeated for 7 times (TA7/7) among 5 cases (2.1%),that is,homozygous mutant genotype；177 cases underwent UGT1A1＊6 genetic polymorphism analysis，106 cases (59.9%) were wild homozygous genotype，62 cases (35.0%) were heterozygous mutant genotype，and 9 cases(5.1%)were homozygous mutant genotype.There was significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene (P<0.05).There was no significant difference in the distribution of UGT1A1＊28 genotype among groups with different gender,age,tumor location and hometown (P>0.05).There was no significant difference in the distribution of UGT1A1＊6 genotype among groups with different gender,age and hometown (P>0.05);there was significant difference in the distribution of UGT1A1＊6 genotype among groups with different tumor location (P<0.05).There was significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among male group,<40 years old group,intestinal tumor group,Shandong region group and Gansu region group,respectively (P<0.05).There was no significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among female group,40-60 years old group,>60 years old group,lung tumor group,stomach tumor group,Shaanxi region group and other region group,respectively (P>0.05).ConclusionThe frequencies of wild homozygous genotype in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among cancer patients are relatively high.There was significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene.In order to study UGT1A1 gene and side effects of irinotecan better,mutant sites of both UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 should be tested,and gender,age,tumor location,hometown of patients should be paid attention to.

Neoplasms；Genes；Mutation；UGT1A1＊28；UGT1A1＊6

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81402538)；山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZR2014HL062)；山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013WS0082)

276000山東省臨沂市，山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院藥學(xué)部(來向陽，李崢嶸)，腫瘤科(衡雪源，車峰遠(yuǎn)，王守峰，張金嶺)；臨沂市腫瘤醫(yī)院(石建華)；濟(jì)南珍康生物技術(shù)有限公司(蔡利娟)；山東省放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 山東省腫瘤醫(yī)院放療六病區(qū)(黃偉)

張金嶺，276000山東省臨沂市，山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院腫瘤科；E-mail:jinlingzhang_931@163.com

R 73

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.013

2016-02-24；

2016-07-16)