亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜儀測定鹽酸決奈達隆中兩種基因毒性雜質(zhì)的痕量殘留

        2016-11-08 11:13:03周長朋王東武張曼玉鄭文鳳
        分析測試學(xué)報 2016年9期
        關(guān)鍵詞:雜質(zhì)乙腈質(zhì)譜

        周長朋,王東武,張曼玉,許 潔,鄭文鳳

        (迪沙藥業(yè)集團國家認定企業(yè)技術(shù)中心,山東 威?!?64205)

        ?

        高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜儀測定鹽酸決奈達隆中兩種基因毒性雜質(zhì)的痕量殘留

        周長朋*,王東武,張曼玉,許潔,鄭文鳳

        (迪沙藥業(yè)集團國家認定企業(yè)技術(shù)中心,山東威海264205)

        建立了高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜儀(HPLC-QTRAP-MS/MS)測定鹽酸決奈達隆藥物中兩種基因毒性雜質(zhì)(雜質(zhì)C和D)痕量殘留的分析方法。鹽酸決奈達隆藥物以0.1%甲酸水溶液-乙腈(20∶80)溶解后,分別采用Agilent Extend-C18色譜柱(1.8 μm,2.1 mm×50 mm)或YMC Pack-CN色譜柱(5 μm,4.6 mm×250 mm)進行分離,以0.1%甲酸水和乙腈作為流動相分別進行梯度洗脫,電噴霧正離子(ESI+)掃描方式下選擇離子監(jiān)測(SRM)模式對樣品進行檢測。結(jié)果表明,雜質(zhì)C和D在1.0~50 μg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,檢出限(S/N=3)分別為0.20 μg/L和0.30 μg/L,定量下限(S/N=10)分別為0.80 μg/L和1.0 μg/L。該方法操作簡單、靈敏度高、重現(xiàn)性好,可用于鹽酸決奈達隆藥物中兩種基因毒性雜質(zhì)痕量殘留的測定。

        高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜儀;基因毒性雜質(zhì);鹽酸決奈達隆;殘留

        鹽酸決奈達隆(Dronedarone hydrochloride),化學(xué)名為N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲?;鵠-5苯并呋喃基]甲磺酰胺鹽酸鹽(合成路線見圖1),是由法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的極化抑制劑,2009年7月首次在美國上市[1-2]。該物質(zhì)是一種多通道阻滯劑,可同時抑制Na,K,Ca的離子通道,并具有β受體拮抗作用,可通過降低竇房結(jié)的自律性、減慢傳導(dǎo)速度、延長動作電位時程和延長QT-QTC間期而產(chǎn)生抗心律失常作用,適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律[3]。該藥與胺碘酮(Amiodarone)具有類似的電生理作用,但其親脂性低,對甲狀腺及甲狀腺激素影響較小,無明顯的心臟毒性,是新型的抗心律失常藥物[4-5]。

        基因毒性雜質(zhì)在很低的濃度下即可誘導(dǎo)基因突變導(dǎo)致染色體斷裂和重排,具有潛在的致癌毒性[6],現(xiàn)已引起廣泛關(guān)注。國外已有多篇文獻報道利用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測藥物中的基因毒性雜質(zhì)[7-8],國內(nèi)也有利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀[9-10]、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀[11-12]等監(jiān)控基因毒性雜質(zhì)的方法報道。鹽酸決奈達隆合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)C和D具有苯胺和硝基結(jié)構(gòu),依照歐盟基因毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則[13],二者均屬于潛在基因毒性雜質(zhì),需在產(chǎn)品中加以控制。基因毒性雜質(zhì)限度為1.5 μg/d,1 d的服藥量為800 mg,故雜質(zhì)C和D的限度為1.875 μg/g,普通的液相色譜法測定很難達到限度[13-14],國內(nèi)也未見利用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀進行監(jiān)控的報道。

        四極桿-線性離子阱(QTRAP)質(zhì)譜儀是混合型串聯(lián)質(zhì)譜,既保留了四極桿傳統(tǒng)的定量功能,又可通過多級碎裂提供化合物的結(jié)構(gòu)信息,具有高靈敏度和高特異性的特點,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于食品、藥品、環(huán)境等領(lǐng)域[15-20]。本文基于高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜(HPLC-QTRAP-MS/MS)技術(shù),通過高分辨掃描后定性分析質(zhì)譜圖,并結(jié)合對照品定位確定了鹽酸決奈達隆藥物中的兩種基因毒性雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),同時建立了測定鹽酸決奈達隆藥物中兩種基因毒性雜質(zhì)的分析方法。該方法簡單、快速,回收率好、靈敏度高,填補了國內(nèi)鹽酸決奈達隆藥物中基因毒性雜質(zhì)檢測研究的空白,有利于對鹽酸決奈達隆藥物合成過程中的質(zhì)量參數(shù)進行有效監(jiān)測。

        圖1 鹽酸決奈達隆的合成路線圖Fig.1 Graphical synthetic route of dronedarone hydrochloride

        1 實驗部分

        1.1儀器與試劑

        Thermo LTQ-XL型高效液相色譜-四極桿/離子阱質(zhì)譜儀:配有電噴霧離子源;超聲波清洗機(昆山超聲儀器公司);精密分析天平(OHAUS DV215CD);Milli-Q超純水儀(美國Millipore公司);0.22 μm有機系濾膜(上海津騰公司)。

        雜質(zhì)C、雜質(zhì)D對照品(迪沙藥業(yè)集團有限公司,純度≥99%);甲醇、乙腈(色譜級,德國Merck公司);甲酸(優(yōu)級純,天津大茂化學(xué)試劑廠);實驗用水為Milli-Q超純水(電阻率為18.2 MΩ·m);鹽酸決奈達隆藥品粗品和精品(迪沙藥業(yè)集團有限公司)。

        1.2溶液的制備

        對照品溶液:取雜質(zhì)C和D約10 mg,精密稱定至10 mL容量瓶中,加少量乙腈超聲溶解后,用乙腈定容至刻度,混勻,配制成1.0 g/L的標準儲備液,-18 ℃避光保存。取適量標準儲備液,用乙腈配制成10.0 mg/L的標準中間液,作為對照品溶液,4 ℃避光保存。

        定性分析溶液:取鹽酸決奈達隆粗品約10 mg,精密稱定至10 mL容量瓶中,加少量乙腈超聲溶解后再加入0.1%甲酸水溶液-乙腈(20∶80)定容。

        供試品溶液:取鹽酸決奈達隆精品約10 mg,精密稱定至10 mL容量瓶中,加少量乙腈超聲溶解后再加入0.1%甲酸水溶液-乙腈(20∶80)定容。以上溶液均需過0.22 μm濾膜后進行質(zhì)譜分析。

        1.3色譜條件

        1.3.1定性檢測色譜條件Agilent Extend-C18色譜柱(1.8 μm,2.1 mm×50 mm);流動相:A相為0.1%(體積分數(shù))甲酸水溶液,B相為乙腈;流速:0.2 mL/min,等度洗脫(0~12 min,40%B);柱溫35 ℃;進樣體積為1.0 μL。

        1.3.2雜質(zhì)C定量檢測色譜條件Agilent Extend-C18色譜柱(1.8 μm,2.1 mm×50 mm);流動相:A相為0.1%甲酸水溶液,B相為乙腈;流速:0.2 mL/min,梯度洗脫:0~1.0 min,15%B;1.0~5.0 min,15%~80% B;5.0~12.0 min,80%~15% B;柱溫35 ℃;進樣體積為10 μL。

        1.3.3雜質(zhì)D定量檢測色譜條件YMC-Pack CN色譜柱(5 μm,4.6 mm×250 mm);流動相:A相為0.1%甲酸水溶液,B相為乙腈;流速:1.0 mL/min(柱后1∶4分流),等度洗脫(0~15 min,50%B);柱溫35 ℃;進樣體積為10 μL。

        1.4質(zhì)譜條件

        1.4.1定性檢測質(zhì)譜條件離子源:電噴霧離子源(ESI);掃描方式:正離子掃描;檢測方式:全掃描監(jiān)測(SCAN);掃描范圍:100~1 000;離子源溫度:320 ℃;輔助氣溫度:300 ℃;鞘氣(Sheath gas):35 L/min;輔助氣(Aux gas):15 L/min;毛細管電壓:3 500 V。

        表1 雜質(zhì)C和D的保留時間與質(zhì)譜條件Table 1 Retention times and optimized spectrometric parameters of impurity C and impurity D

        *quantification ion pairs

        1.4.2定量檢測質(zhì)譜條件離子源:電噴霧離子源(ESI);掃描方式:正離子掃描;檢測方式:選擇離子監(jiān)測(SRM);離子源溫度:320 ℃;輔助氣溫度:300 ℃;鞘氣:35 L/min;輔助氣:15 L/min;毛細管電壓:3 500 V;定量方式:外標法定量。具體質(zhì)譜條件見表1。

        2 結(jié)果與討論

        2.1定性分析與雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確定

        按照“1.3.1”和“1.4.1”條件制備定性分析溶液并進行檢測,得到鹽酸決奈達隆粗品的紫外色譜圖和質(zhì)譜離子流圖(見圖2),由圖可見主峰后有兩個雜質(zhì)峰較為明顯(峰2和峰3),并得到峰2和峰3的精確質(zhì)荷比分別為m/z509.312 0和m/z479.413 0。通過儀器MassFrontier軟件計算同位素位置和豐度比,得到兩種離子的元素組成分別為C30H41N2O5+和C30H43N2O3+,即為C30H40N2O5和C30H42N2O3的[M+H]+信號。C30H40N2O5和C30H42N2O3的分子式分別與雜質(zhì)C和D的分子式一致,將雜質(zhì)C和D的對照品溶液按照上述條件檢測后比對,保留時間和質(zhì)荷比與峰2和峰3也完全一致,可判斷峰2和峰3分別為雜質(zhì)C和D,并在后期開展兩種雜質(zhì)的定量檢測工作。

        圖2 鹽酸決奈達隆粗品的色譜圖及峰2、峰3的全掃描質(zhì)譜圖Fig.2 Chromatograms of dronedarone hydrochloride and scan mass spectra of peak 2 and peak 3

        2.2定量檢測色譜條件的選擇

        在相近的色譜條件下,考察了Agilent Extend-C18色譜柱(1.8 μm,2.1 mm×50 mm)、Thermo Hypersil-C18色譜柱(1.9 μm,2.1 mm×100 mm)和Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱(3.5 μm,2.1 mm×100 mm)的分離情況。結(jié)果顯示,在3種色譜柱上均能實現(xiàn)鹽酸決奈達隆主峰和雜質(zhì)C、雜質(zhì)D的良好分離,且兩種雜質(zhì)的峰形均較好。但紫外圖譜顯示,鹽酸決奈達隆主峰在后兩種色譜柱上拖尾較為明顯;進一步考察回收率時發(fā)現(xiàn),在后兩種色譜柱上雜質(zhì)C的回收率明顯降低。利用Agilent Extend-C18色譜柱能有效分離雜質(zhì)C和主峰,且鹽酸決奈達隆主峰無明顯拖尾現(xiàn)象,雜質(zhì)C峰形好、回收率高,故本文采用Agilent Extend-C18色譜柱檢測鹽酸決奈達隆中雜質(zhì)C的殘留。

        通過回收率實驗發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)D在上述3種色譜柱上分離檢測后回收率均很低,調(diào)節(jié)梯度洗脫濃度使主峰和雜質(zhì)D分離度增大后回收率也無明顯改善,可能的原因是鹽酸決奈達隆高濃度主峰對雜質(zhì)D有強烈的離子抑制效應(yīng)。嘗試利用氰基柱(YMC-Pack CN色譜柱)對二者進行分離,雜質(zhì)D在鹽酸決奈達隆主峰前2 min出峰,峰形較好;回收率實驗進一步表明,雜質(zhì)D在主峰前出峰時的回收率良好,基本在80%以上,故本文采用氰基柱(YMC-Pack CN色譜柱)檢測鹽酸決奈達隆中雜質(zhì)D的殘留。

        2.3質(zhì)譜條件的選擇

        采用電噴霧離子源,在正離子模式下,對1.0 mg/L雜質(zhì)C和雜質(zhì)D標準溶液進行母離子全掃描,確定其分子離子[M+H]+峰(m/z509.3和479.4);對分子離子峰進行子離子掃描,得到二級質(zhì)譜圖,篩選響應(yīng)值較高、基線噪音低的兩個離子作為定性離子對。采用SRM模式采集數(shù)據(jù),駐留時間設(shè)定為100 ms,優(yōu)化各離子的碰撞能,得到最佳質(zhì)譜條件如表1所示。

        2.4線性范圍、檢出限及定量下限

        以0.1%甲酸水溶液-乙腈(20∶80)配制0,1.0,5.0,10,20,50 μg/L的雜質(zhì)C和雜質(zhì)D標準系列溶液分別進行測定,以定量離子峰面積對質(zhì)量濃度進行線性回歸。結(jié)果表明,雜質(zhì)C和雜質(zhì)D在1.0~50 μg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r>0.998);以S/N=3計算檢出限分別為0.20 μg/L和0.30 μg/L;以S/N=10計算定量下限分別為0.80 μg/L和1.0 μg/L。方法的靈敏度完全滿足依照歐盟基因毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則計算的1.875 μg/L的雜質(zhì)限度。

        2.5回收率實驗

        采用不含雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的鹽酸決奈達隆精品為空白基質(zhì),添加80%限度、100%限度、120%限度濃度的雜質(zhì)C和雜質(zhì)D分別做回收率實驗,平均回收率分別為87.8%~96.8%和82.0%~88.0%,相對標準偏差(RSD)分別為1.5%~5.0%和2.0%~2.7%(見表2)。

        表2 鹽酸決奈達隆中添加雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的回收率與相對標準偏差Table 2 Recoveries ans RSDs of impurity C and impurity D in dronedarone hydrochloride

        圖3鹽酸決奈達隆中含雜質(zhì)C(A)和雜質(zhì)D(B)的陽性樣品總離子流圖(TIC)

        Fig.3Total ion chromatograms(TIC) of positive samples with impurity C(A) and impurity D(B) in dronedarone hydrochloride

        2.6實際應(yīng)用

        將所建方法應(yīng)用于合成的鹽酸決奈達隆藥物小試3批、中試3批及工藝驗證3批共9份樣品的檢測,檢出2批含有雜質(zhì)C殘留,含量分別為3.42 mg/kg和1.93 mg/kg;6批含有雜質(zhì)D殘留,含量為3.82~148.2 mg/kg,其他樣品均未檢出。陽性樣品的色譜圖見圖3。

        3 結(jié) 論

        本文建立了高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜儀(HPLC-QTARAP-MS/MS)測定鹽酸決奈達隆藥物中兩種基因毒性雜質(zhì)(雜質(zhì)C和雜質(zhì)D)痕量殘留的分析方法。利用線性離子阱質(zhì)譜的高分辨掃描功能聯(lián)合對照品定性成功確定了兩種雜質(zhì)結(jié)構(gòu),并建立了定量檢測方法。該方法靈敏度高、分離度好,回收率、精密度及定量下限均能滿足基因毒性雜質(zhì)限度的要求,是檢測鹽酸決奈達隆藥品中兩種基因毒性雜質(zhì)痕量殘留的有效方法。將所建方法應(yīng)用于合成的鹽酸決奈達隆藥物樣品的檢測,共檢出2批樣品含有雜質(zhì)C,6批樣品含有雜質(zhì)D,有效指導(dǎo)了鹽酸決奈達隆合成反應(yīng)的進行。

        [1]He X Q,Wu T Z,Zhang F L,Xie M H.Chin.J.Pharm.(何曉清,吳泰志,張福利,謝美華.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志),2010,41(2):148-151.

        [2]Wang G,Zhang F L,Wang J J,Li J Q.Chin.J.Pharm.(王冠,張飛龍,王佳靜,李建其.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志),2011,42(12):881-883.

        [3]Xu L F,Jiang M J,Liu J,Wang X J,Wang Y,Chen Y,Zhou Y P.J.LiaoningUniv.:Nat.Sci.Ed.(徐利鋒,姜明俊,劉舉,王雪嬌,王洋,陳燁,周云鵬.遼寧大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版),2012,39(2):103-109.

        [4]Liu J,Qin Y W.J.Pharm.CareRes.(劉璟,秦永文.藥學(xué)服務(wù)與研究),2008,8(6):417-420.

        [5]Li F,Tian S H,Song X F,Li W Y,Cheng H Y,Lei L Z,Zhu Q F,Jin C H,Li S H.Chem.J.Chin.Univ.(李峰,田拴紅,宋曉峰,李文遠,程花英,雷靈芝,朱勤豐,金春華,李少華.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報),2013,34(4):858-862.

        [6]Ma L,Ma Y N,Chen Z,Jiang Y.Chin.J.NewDrugs(馬磊,馬玉楠,陳震,蔣煜.中國新藥雜志),2014,23(18):2106-2111.

        [7]Vijaya Bhaskar Reddy A,Venugopal N,Madhavi G,Gangadhara Reddy K,Madhavi V.J.Pharm.Biomed.Anal.,2013,84:84-89.

        [8]Venugopal N,Vijaya Bhaskar Reddy A,Gangadhar Reddy K,Madhavi V,Madhavi G.J.Pharm.Biomed.Anal.,2012,70:592-597.

        [9]Ding Y M,Wu J,Lu C X,Cui P,Wang D C.Chin.J.Pharm.(丁逸梅,吳娟,陸春曉,崔萍,王德才.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志),2014,45(11):1069-1071.

        [10]Liu L Y,Zhang Q R,Sun L F,Wang M M,Guo W M.Chin.J.Pharm.(劉立云,張倩如,孫連福,王曼曼,郭文敏.中國藥師),2014,17(8):1274-1276.

        [11]Zhang L,Huang L N,Li Q R,Yang W H.Chin.J.Pharm.Anal.(張莉,黃麗娜,黎其榮,楊偉涵.藥物分析雜志),2015,35(2):317-319.

        [12]Liu J H,Zhong Y N,Xiong Y,He W T.Chin.J.Pharm.Anal.(劉俊華,鐘雅妮,熊淵,赫渦濤.藥物分析雜志),2013,33(7):1168-1170.

        [13]European Medicines Agency.Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities[EB/OL].http://www.ema.eu- ropa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf,2006-06-28/2013-12-13.

        [14]Jin P F,Liang X L,Li Q,Zou D,Ma J,Hu X.Chin.J.Pharm.Anal.(金鵬飛,梁曉麗,李瓊,鄒定,馬捷,胡欣.藥物分析雜志),2013,33(3):450-453.

        [15]Luo Y Y,Liu J X,Liu X H,Lan C W,Hou Y,Ma Y,Xu L.J.Instrum.Anal.(羅益遠,劉娟秀,劉訓(xùn)紅,蘭才武,侯婭,馬陽,徐力.分析測試學(xué)報),2015,34(5):519-524.

        [16]Zhou Y,Zhao Y G,Zhang B B,Zhang Y,Chen G S.Chin.J.Anal.Chem.(周巖,趙永剛,張蓓蓓,章勇,陳國松.分析化學(xué)),2014,42(3):367-374.

        [17]Ruan X L,Zhang A H,Wu C,Rong W F,Huang S L.J.Instrum.Anal.(阮小林,張愛華,吳川,戎偉豐,黃淑蓮.分析測試學(xué)報),2011,30(1):72-75.

        [18]Yang J J,Wu S Q,Tong L,Song S L,Tian Q.J.Instrum.Anal.(楊佳佳,吳淑琪,佟玲,宋淑玲,田芹.分析測試學(xué)報),2011,30(4):374-380.

        [19]Liu J,Zhang M,Wan Y,Wu H M,Hou Y N,Zheng L M,Yin Y X.Chin.J.Anal.Chem.(劉佳,張朦,萬有,吳紅梅,侯艷寧,鄭樂民,尹玉新.分析化學(xué)),2014,43(8):1118-1124.

        [20]Zhang H W,Jian H M,Lin L M,Chen L Z,Liang C Z,Yuan T,Tang Z X,Cai X,Qin L Y.J.Instrum.Anal.(張鴻偉,簡慧敏,林黎明,陳亮珍,梁成珠,袁濤,湯志旭,蔡雪,秦良勇.分析測試學(xué)報),2012,31(7):763-770.

        Determination of Two Genotoxic Impurities Residues in Dronedarone Hydrochloride by HPLC-QTRAP-MS/MS

        ZHOU Chang-peng*,WANG Dong-wu,ZHANG Man-yu,XU Jie,ZHENG Wen-feng

        (National Enterprise Technology Center of Disha Pharmaceutical Group,Weihai264205,China)

        A high performance liquid chromatography-quadrupole ion mass spectrometric(HPLC-QTRAP-MS/MS) method was developed for the determination of two potential genotoxic impurities(impurity C and impurity D) residues in dronedarone hydrochloride.After extracted with 0.1% formic acid-acetonitrile(20∶80),the dronedarone hydrochloride samples were separated on an Agilent Extend-C18column(1.8 μm,2.1 mm×50 mm) or a YMC Pack-CN column(5 μm,4.6 mm× 250 mm) with two mobile phases of 0.1% formic acid and acetonitrile.The detection of analytes was performed in the positive mode and selective reaction monitoring(SRM) mode.As a result,the calibration curves of impurity C and impurity D showed good linearity in the range of 1.0-50 μg/L.The limits of detection(S/N=3) were 0.20 μg/L and 0.30 μg/L,respectively.The limits of quantitation(S/N=10)were 0.80 μg/L and 1.0 μg/L,respectively.The method has the advantages of simple operation,high sensitivity,good reproducibility,and could be used for the detection of two genotoxic impurities residues in dronedarone hydrochloride.

        high performance liquid chromatography-quadrupole ion mass spectrometry(HPLC-QTRAP-MS/MS);potential genotoxic impuritie;dronedarone hydrochloride;residues

        2016-02-02;

        2016-02-19

        周長朋,工程師,研究方向:理化檢測及藥物分析,Tel:0631-3857373,E-mail:20019568@qq.com

        10.3969/j.issn.1004-4957.2016.09.006

        O657.63;TQ460.72

        A

        1004-4957(2016)09-1111-05

        猜你喜歡
        雜質(zhì)乙腈質(zhì)譜
        高純乙腈提純精制工藝節(jié)能優(yōu)化方案
        煤化工(2022年3期)2022-07-08 07:24:42
        氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀在農(nóng)殘檢測中的應(yīng)用及維護
        剔除金石氣中的雜質(zhì),保留純粹的陽剛之氣
        二則
        在細節(jié)處生出智慧之花
        吹掃捕集-氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用測定水中18種揮發(fā)性有機物
        丁二酮肟重量法測定雙乙腈二氯化中鈀的含量
        粗鹽中難溶性雜質(zhì)的去除
        棗霜化學(xué)成分的色譜質(zhì)譜分析
        Modeled response of talik development under thermokarst lakes to permafrost thickness on the Qinghai-Tibet Plateau
        老师露出两个奶球让我吃奶头| 国产一区二区三区色区| 手机在线国产福利av| 极品尤物精品在线观看| 丰满岳乱妇一区二区三区| 青青草国产成人99久久| 亚洲日韩成人无码不卡网站| 亚洲av色香蕉一区二区三区潮| 国产乱人无码伦av在线a| 国产精品白丝喷水在线观看| 亚洲a级片在线观看| 美女被插到高潮嗷嗷叫| 亚洲国产精品高清在线| 亚洲啪av永久无码精品放毛片| 国产精品video| 国产偷闻隔壁人妻内裤av| 精品人妻av一区二区三区麻豆| 日本无码欧美一区精品久久| 亚洲av无码乱码国产麻豆穿越| 资源在线观看视频一区二区| 91精品啪在线观九色| 国产精品久久久国产盗摄| 99视频这里有精品| 男女男在线精品免费观看| 亚洲午夜狼人综合影院| 免费观看又色又爽又黄的| 国产亚洲女在线线精品| 免费国产不卡在线观看| 久久无码字幕中文久久无码| av蓝导航精品导航| 97无码人妻一区二区三区蜜臀| 中文字幕一区二区av| 亚洲av综合a色av中文| 亚洲区小说区图片区qvod伊 | 日韩av一区二区在线观看| 日韩在线 | 中文| 久久乐国产精品亚洲综合| 国产码欧美日韩高清综合一区| 玖玖资源站亚洲最大的网站| 国产三区在线成人av| 国产日韩久久久精品影院首页|