馬鵬德，盛鑌，王曉明，張蒙，徐勇,2，楊闊,2

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211；2天津市泌尿外科研究所)

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皮動蛋白在良惡性前列腺組織中的表達(dá)變化及對前列腺癌細(xì)胞PC3侵襲、基質(zhì)降解能力的影響

馬鵬德1，盛鑌1，王曉明1，張蒙1，徐勇1,2，楊闊1,2

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211；2天津市泌尿外科研究所)

目的觀察皮動蛋白在良性前列腺增生組織及不同階段的前列腺癌組織中的表達(dá)情況，并初步研究皮動蛋白對前列腺癌細(xì)胞PC3侵襲和基質(zhì)降解能力的影響。方法207例份良惡性前列腺組織，其中良性前列腺增生26例份，未經(jīng)治療的原發(fā)前列腺癌82例份,新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌58例份，復(fù)發(fā)前列腺癌8例份，去勢抵抗性前列腺癌20例份及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌13例份，應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測各組織中的皮動蛋白。轉(zhuǎn)染皮動蛋白siRNA敲除PC3細(xì)胞中的皮動蛋白，觀察皮動蛋白對PC3細(xì)胞侵襲能力、基質(zhì)降解能力的影響。結(jié)果良性前列腺增生、未經(jīng)治療前列腺癌、新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌、復(fù)發(fā)前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌皮動蛋白染色評分分別為(0.3±0.1)、(0.5±0.1)、(1.1±0.2)、(1.4±0.2)、(1.7±0.2)、(2.2±0.2)分，良性前列腺增生與其他各者比較，P均<0.05。轉(zhuǎn)染皮動蛋白siRNA和空白質(zhì)粒PC3細(xì)胞透膜細(xì)胞數(shù)分別為(8±1)、(36±3)個，兩者比較，P<0.05。轉(zhuǎn)染空白質(zhì)粒PC3細(xì)胞周圍和細(xì)胞體可見豐富的肌動蛋白染色，在細(xì)胞底部可見明顯的明膠基質(zhì)降解，且在明膠基質(zhì)降解處可見富含肌動蛋白的侵襲偽足樣結(jié)構(gòu)，而轉(zhuǎn)染皮動蛋白siRNA PC3細(xì)胞則無上述表現(xiàn)。結(jié)論皮動蛋白在惡性前列腺組織中的表達(dá)高于良性前列腺增生組織，且皮動蛋白的表達(dá)隨著前列腺癌的進(jìn)展而逐漸增加并且與前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。敲除PC3細(xì)胞中的皮動蛋白后，PC3細(xì)胞的侵襲能力及細(xì)胞外基質(zhì)降解能力降低。

前列腺癌；皮動蛋白；細(xì)胞侵襲;細(xì)胞外基質(zhì)；基質(zhì)降解

晚期前列腺癌多發(fā)生局部浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[1]，目前尚無有效的治療方案來阻止前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，因此深入了解前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)機(jī)制具有重大意義。皮動蛋白最初是作為酪氨酸蛋白激酶Src的底物而被發(fā)現(xiàn)[3]，由位于染色體11q13區(qū)的CTTN基因編碼，包含N末端酸性區(qū)域、串聯(lián)重復(fù)區(qū)域、羧基端富含脯氨酸區(qū)域和SH3區(qū)域4個結(jié)構(gòu)區(qū)域，定位于侵襲性偽足并且對于侵襲性偽足的功能起著重要作用[4]。既往研究[5～7]發(fā)現(xiàn)，皮動蛋白的表達(dá)與腫瘤惡性程度及預(yù)后呈正相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)[8]也表明，過表達(dá)皮動蛋白可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。但皮動蛋白在前列腺癌進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的作用依然不清楚，因此本研究觀察了皮動蛋白在良性前列腺增生組織及不同階段前列腺癌組織中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步觀察皮動蛋白對前列腺癌細(xì)胞PC3細(xì)胞侵襲能力和基質(zhì)降解能力的影響。

1　材料與方法

1.1材料選取2005年3月～2015年4月天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的前列腺疾病患者207例，其中良性前列腺增生26例、未經(jīng)治療前列腺癌82例、新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌58例、復(fù)發(fā)前列腺癌8例、去勢抵抗性前列腺癌20例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌13例(8例淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、2例肺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、3例骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，于天津市泌尿外科研究所獲取其手術(shù)切除組織。194例前列腺癌組織除去勢抵抗性前列腺癌組織由經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)獲取外，其余組織均由根治性前列腺切除術(shù)獲取。實(shí)驗(yàn)所需PC3細(xì)胞購自ATCC(美國)，由天津市泌尿外科研究所凍存。

1.2前列腺組織中皮動蛋白檢測采用免疫組化法。實(shí)驗(yàn)所需皮動蛋白一抗為鼠抗人單克隆抗體(1∶300；Millipore Corporation, Bedford,MA,USA)，二抗及顯色系統(tǒng)為全自動染色儀(自帶封閉套盒)，所用儀器為美國羅氏公司VentanaBenchMark XT全自動免疫組化染色儀。對組織進(jìn)行切片后，嚴(yán)格按照操作指示完成免疫染色，設(shè)置陽性和陰性對照，在Olympus顯微鏡下觀察玻片染色強(qiáng)度，組織中的皮動蛋白染色由兩個病理專家進(jìn)行匿情分析評分，取均值。

1.3PC3細(xì)胞培養(yǎng)及細(xì)胞轉(zhuǎn)染皮動蛋白siRNA PC3細(xì)胞于含5% CO2、37 ℃的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，所用培養(yǎng)基為含10%胎牛血清(Gbico公司，美國)的RPMI1640培養(yǎng)基(北京索萊寶科技)，細(xì)胞貼壁生長，胰酶消化傳代，取對數(shù)期細(xì)胞。細(xì)胞轉(zhuǎn)染所需皮動蛋白siRNA(Qiagen公司，德國)的siRNA1序列為5′-CCAGGAGCAUAUCAACAUATT-3′和5′-UAUGUUGAUAUGCUCCUGGTG-3′；siRNA2序列為5′-GCAACUUAUUGUAUCUGAATT-3′和5′-UUCAGAUACAAUAAGUUGCAT-3′。細(xì)胞轉(zhuǎn)染時，PC3細(xì)胞先于含細(xì)胞培養(yǎng)基的6孔板中培養(yǎng)20 h，然后應(yīng)用LipofectamineTM2000進(jìn)行轉(zhuǎn)染，所用siRNA的濃度為40 nmol/L，轉(zhuǎn)染過程嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。細(xì)胞分實(shí)驗(yàn)組和對照組兩組，依據(jù)轉(zhuǎn)染質(zhì)粒的種類，實(shí)驗(yàn)組分siRNA1組和siRNA2組，對照組分空白質(zhì)粒組和突變質(zhì)粒組。

1.4PC3細(xì)胞中皮動蛋白檢測采用Western blotting法。上述各組細(xì)胞轉(zhuǎn)染48 h后，胰酶消化細(xì)胞，PBS清洗兩次后，加入細(xì)胞裂解液，混勻，冰上裂解30 min，高速離心后提取蛋白，應(yīng)用BCA蛋白濃度測定試劑盒檢測蛋白濃度，按照每孔50 μg上樣量行SDS-PAGE電泳，冰浴電轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜上，5%脫脂奶粉封閉1 h，TBST洗膜3次×5 min，1∶1 000一抗(與免疫組化所用一抗一致)封閉4 ℃過夜，TBST洗膜3×5 min。1∶2 000二抗封閉1 h，顯色。

1.5皮動蛋白對PC3細(xì)胞侵襲能力的影響觀察采用Transwell法。取siRNA1組、空白質(zhì)粒組PC3細(xì)胞，每組設(shè)置3個復(fù)孔。實(shí)驗(yàn)所需材料為Transwell小室(BD Biosciences,San Jose,CA)，細(xì)胞轉(zhuǎn)染48 h后，換成無血清培養(yǎng)基，繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞24 h后行侵襲實(shí)驗(yàn)。胰酶消化細(xì)胞，制備細(xì)胞懸液，將細(xì)胞懸液按每孔1×105的細(xì)胞量鋪于含有基質(zhì)膠的上層小室，在37 ℃、5% CO2條件下培養(yǎng)，在下層小室中放置含10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基作為引誘物，培養(yǎng)24 h后，取出上層小室，用棉簽擦除小室上表面的細(xì)胞，用甲醛固定小室下層的細(xì)胞，風(fēng)干后用0.1%的結(jié)晶紫染色10 min，在100×光學(xué)顯微鏡下計(jì)數(shù)透膜細(xì)胞，每個小室選取5個觀察點(diǎn)，算出經(jīng)過siRNA1組與空白質(zhì)粒組細(xì)胞的透膜細(xì)胞數(shù)并取其均值。

1.6皮動蛋白對PC3細(xì)胞基質(zhì)降解能力的影響觀察取siRNA1組、空白質(zhì)粒組PC3細(xì)胞，細(xì)胞轉(zhuǎn)染48 h后，換成無血清培養(yǎng)基，繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞24 h后行熒光明膠基質(zhì)降解實(shí)驗(yàn)。按照試劑廠家的指導(dǎo)準(zhǔn)備交聯(lián)Alexa 568-共軛明膠基質(zhì)玻片(Invitrogen公司)，將明膠玻片預(yù)先置于含10%胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基浸泡60 min后再接種細(xì)胞，培養(yǎng)16 h后，固定細(xì)胞并應(yīng)用Alexa-488鬼筆環(huán)肽對肌動蛋白進(jìn)行染色，用尼康共聚集光掃描顯微鏡對基質(zhì)明膠和肌動蛋白染色細(xì)胞進(jìn)行觀察拍照，處理分析圖片。

2　結(jié)果

前列腺癌癌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的胞質(zhì)中皮動蛋白染色都呈陽性。良性前列腺增生、未經(jīng)治療前列腺癌、新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌、復(fù)發(fā)前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌皮動蛋白染色評分分別為(0.3±0.1)、(0.5±0.1)、(1.1±0.2)、(1.4±0.2)、(1.7±0.2)、(2.2±0.2)分，未經(jīng)治療前列腺癌、新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌、復(fù)發(fā)前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌與良性前列腺增生比較，新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌、復(fù)發(fā)前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌與未經(jīng)治療前列腺癌比較，去勢抵抗性前列腺癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌與新輔助內(nèi)分泌治療前列腺癌比較，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌與復(fù)發(fā)前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌比較，P<0.05或<0.01。siRNA1組與siRNA2組較空白質(zhì)粒組、突變質(zhì)粒組皮動蛋白表達(dá)明顯降低，且siRNA1組PC3細(xì)胞中皮動蛋白表達(dá)低于siRNA2組(圖1)。siRNA1組和空白質(zhì)粒組透膜細(xì)胞數(shù)分別為(8±1)、(36±3)個，兩組比較，P<0.05?？瞻踪|(zhì)粒組PC3細(xì)胞周圍和細(xì)胞體可見豐富的肌動蛋白染色，在細(xì)胞底部可見明顯的明膠基質(zhì)降解，且在明膠基質(zhì)降解處可見富含肌動蛋白的侵襲偽足樣結(jié)構(gòu)，而siRNA1組PC3細(xì)胞則無上述表現(xiàn)。

3　討論

惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜、連續(xù)的過程，細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和降解是癌癥轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵一步,侵襲性腫瘤細(xì)胞為了侵入組織界面，會產(chǎn)生?；母叨葎討B(tài)的黏附結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，這些結(jié)構(gòu)稱為偽足小體和侵襲性偽足。侵襲性偽足是腫瘤細(xì)胞形成的以肌動蛋白為基礎(chǔ)的一種動態(tài)質(zhì)膜突起結(jié)構(gòu)，其功能主要為降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向鄰近部位的侵襲，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)為腫瘤細(xì)胞的侵襲打開通道[9]。侵襲性偽足在癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起重要作用，可作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌癥的一個治療靶點(diǎn)[10]。皮動蛋白是侵襲性偽足的肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白，在侵襲性偽足中大量聚集[11]，作為一種微絲肌動蛋白結(jié)合蛋白，皮動蛋白與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，過表達(dá)與很多類型的侵襲性癌癥如食管癌[12]、乳腺癌[13]、卵巢癌[14]等有關(guān)，但是皮動蛋白在前列腺癌中的作用依然不清楚。

圖1　各組PC3細(xì)胞中皮動蛋白的表達(dá)情況

為了明確皮動蛋白的表達(dá)與前列腺癌進(jìn)展的關(guān)系，我們檢測了皮動蛋白在良性前列腺增生組織及各期前列腺癌組織中的表達(dá)情況。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在良性前列腺增生組織中，皮動蛋白的表達(dá)呈陰性或弱陽性,而在前列腺惡性腫瘤組織中，皮動蛋白的表達(dá)要高于良性前列腺增生組織。在未經(jīng)治療的原發(fā)性前列腺癌組織中，皮動蛋白的表達(dá)呈弱陽性，而在新輔助內(nèi)分泌治療和復(fù)發(fā)的前列腺癌組織中，皮動蛋白呈中度陽性表達(dá)，強(qiáng)于未經(jīng)治療的原發(fā)性前列腺癌組織。在前列腺癌晚期階段的去勢抵抗性前列腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織中，皮動蛋白皆呈強(qiáng)陽性表達(dá)，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中皮動蛋白的表達(dá)又強(qiáng)于去勢抵抗性前列腺癌，這說明皮動蛋白的表達(dá)與前列腺癌的進(jìn)展呈正相關(guān)關(guān)系。

為了進(jìn)一步研究皮動蛋白在前列腺癌中的作用，我們選擇了高侵襲性的前列腺癌細(xì)胞系PC3作為研究對象，應(yīng)用siRNA敲除其皮動蛋白的表達(dá)后觀察其侵襲能力的改變。我們的研究結(jié)果表明，皮動蛋白表達(dá)的降低使PC3細(xì)胞的侵襲能力顯著降低，證實(shí)皮動蛋白與PC3細(xì)胞系的侵襲能力有關(guān)，它的表達(dá)可增強(qiáng)PC3細(xì)胞的侵襲能力，這一點(diǎn)與既往研究[15]結(jié)果相一致，他們的研究發(fā)現(xiàn)抑制皮動蛋白的表達(dá)可減弱前列腺癌細(xì)胞DU145的侵襲能力。目前研究表明，皮動蛋白廣泛集中于侵襲性偽足，并且在基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌中起重要作用，基質(zhì)金屬蛋白酶在細(xì)胞外基質(zhì)降解中起重要作用。為了了解皮動蛋白是否在侵襲性前列腺癌中起相似作用，我們應(yīng)用明膠基質(zhì)降解實(shí)驗(yàn)來研究敲除皮動蛋白表達(dá)后的PC3細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)降解作用的影響。傳統(tǒng)上，人們認(rèn)為侵襲性偽足是明膠基質(zhì)降解位點(diǎn)纖維狀肌動蛋白的集合，正如在陰性對照PC3細(xì)胞中所示，與降解明膠處相重疊的由肌動蛋白形成的顆粒狀結(jié)構(gòu)即為侵襲性偽足樣結(jié)構(gòu)。而在敲除皮動蛋白的PC3細(xì)胞，既沒有觀察到明膠基質(zhì)的降解，也沒有觀察到肌動蛋白的聚集，表明皮動蛋白在侵襲性偽足樣結(jié)構(gòu)形成過程中起重要作用。因此，我們猜測，在前列腺癌中，皮動蛋白的表達(dá)在侵襲性偽足形成過程中起重要作用，皮動蛋白通過促進(jìn)侵襲性偽足形成進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但前列腺癌中皮動蛋白促進(jìn)侵襲性偽足形成的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上可見，皮動蛋白在前列腺癌組織中的表達(dá)高于良性前列腺增生組織，且皮動蛋白的表達(dá)隨著前列腺癌的進(jìn)展而逐漸增加并且與前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性有關(guān)。敲除PC3細(xì)胞中皮動蛋白的表達(dá)后，PC3細(xì)胞的侵襲能力及細(xì)胞外基質(zhì)降解能力顯著降低。

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Expression changes of cortactin in benign and malignant prostatic tissues and its effect on cell invasive ability and extracellular matrix degradation ability of prostate cancer cells PC3

MAPengde1,SHENGBin,WANGXiaoming,ZHANGMeng,XUYong,YANGKuo

(1TheSecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China)

ObjectiveTo detect the expression changes of cortactin in the tissues of benign prostatic hyperplasia(BPH) patients and prostate cancer patients and to analyze its effect on the cell invasive ability and extracellular matrix degradation ability of prostate cancer cells PC3. MethodsWe collected 207 cases of benign and malignant prostate tissues, including 26 cases of tissues from BPH, 82 cases of tissues from untreated prostate cancer, 58 cases of tissues treated with neoadjuvant hormone therapy (NHT), 8 cases of tissues from recurrent prostate cancer, 20 cases of tissues from castration resistant prostate cancer (CRPC) and 13 cases of tissues from metastasis prostate cancer. The immunohistochemical staining was used to detect the expression of cortactin in different prostate tissues. The transfected cortactin siRNA was used to knockout the cortactin in PC3 cells, and the effects of cortactin on invasive ability and extracellular matrix degradation ability of PC3 cells were detected. ResultsThe cortactin staining scores of BPH, untreated prostate cancer, NHT, recurrent prostate cancer, CRPC and metastasis prostate cancer were respectively 0.3±0.1, 0.5±0.1, 1.1±0.2, 1.4±0.2, 1.7±0.2 and 2.2±0.2. The cortactin staining scores of the malignant prostate tissues were higher than those of the other tissues (allP<0.05). In Transwell invasion assay, the cells through the matrigel were 8±1 and 36±3 in cortactin siRNA-trasfected PC3 cells and empty plasmid-transfected PC3 cells, respectively (P<0.05). The empty plasmid-transfected PC3 cells displayed areas of actin enrichment in the cell body as well as in the cell peripheries, and the apparent gelatin degradation and Actin-enriched invadopodia-like structures were present underneath the cell body, the above phenomenon was not found in the cortactin siRNA-trasfected PC3 cells. ConclusionsThe expression of cortactin was high in benign prostate tissues as compared with that of malignant prostate tissues, the expression of cortactin increased gradually in the progression of prostate cancer and was associated with the metastasis of prostate cancer. The invasive ability and extracellular matrix degradation ability of PC3 cells decreased significantly after the knockout of cortactin.

prostatic carcinoma; cortactin; cell invasion; extracellular matrix; matrix degradation

天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目(13RCGFSY19100);天津市科委抗癌重大專項(xiàng)攻關(guān)計(jì)劃(12ZCDZSY16300)。

馬鵬德(1989-)，男，碩士在讀， 主要從事前列腺癌的診斷及治療。E-mail: mpd1989@163.com

簡介：楊闊(1973-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事前列腺癌的診斷及治療。E-mail: ykuoster@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.23.003

R737.25

A

1002-266X(2016)23-0009-04

2016-01-09)