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超聲、鉬靶X線及其聯(lián)合應(yīng)用診斷乳腺癌準確性的Meta分析

姜專基劉鴻雁魏世鴻羅宏濤秦永生張斌明

目的：采用Meta分析方法評價超聲、鉬靶以及聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌診斷中的臨床價值。方法：計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索，獲取超聲和鉬靶在乳腺癌診斷的相關(guān)文獻。依據(jù)診斷準確性研究的質(zhì)量評估（QUADAS-2）工具進行文獻質(zhì)量評價。利用Meta-Disc1.4和RevMan 5.2軟件對超聲和鉬靶診斷乳腺癌的敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）進行合并分析，并計算綜合受試者工作特征（SROC）曲線下面積。結(jié)果：Meta分析結(jié)果顯示，以術(shù)后病理檢查為金標準，乳腺超聲診斷乳腺癌的SEN合并為0.85（95%CI：0.84，0.86），SPE合并為0.93（95%CI：0.92，0.93），DOR為20.35（95%CI：13.62，30.4）；鉬靶X線診斷乳腺癌的SEN合并為0.81（95%CI：0.80，0.83），SPE合并為0.97（95%CI：0.97，0.97），DOR為19.49（95%CI：11.29，33.66）；乳腺超聲聯(lián)合鉬靶X線診斷乳腺癌的SEN合并為0.94（95%CI：0.93，0.95），SPE合并為0.93（95%CI：0.92，0.94），DOR為89.24（95%CI：46.14，172.63）。結(jié)論：乳腺超聲和鉬靶X線診斷乳腺癌的準確性較高，兩者效果相當，聯(lián)合應(yīng)用更能有效地提高診斷乳腺癌的準確性。

乳腺癌；超聲；鉬靶X線；BI-RADS；Meta分析

乳腺癌位居女性惡性腫瘤之首，是危害女性身心健康的常見惡性腫瘤之一，目前全球增長趨勢明顯［1］。自20世紀60年代美國首次開展乳腺癌篩查工作以來，各國乳腺篩查陸續(xù)開展，乳腺超聲和鉬靶X線攝影成為乳腺癌常見的篩查工具。超聲診斷乳腺癌簡單而敏感［2］，適于難以定性的乳腺腫塊，特別是致密型乳腺，并可通過超聲引導(dǎo)下乳腺腫塊穿刺活檢得到術(shù)前病理診斷。本研究采用Meta分析方法評價乳腺超聲、鉬靶X線以及聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌診斷中的臨床價值。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準。①研究類型：關(guān)于乳腺超聲、鉬靶X線或聯(lián)合診斷與病理檢查比較診斷乳腺癌的診斷性試驗；②研究對象：同時接受乳腺超聲、鉬靶X線兩項檢查手段的乳腺癌患者，無年齡、性別、種族及病因的限制，腫瘤大小不限；③診斷方法：金標準為經(jīng)組織活檢或手術(shù)病理證實，待評價方法為乳腺超聲和鉬靶X線；④測量指標：敏感度（sensitivity，SEN）、特異度（spec?ificity，SPE）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比：（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比（di?agnostic odds ratio，DOR）、綜合受試者工作特征（summa?ry receiver operating characteristic，SROC）曲線下面積。

1.1.2排除標準。診斷試驗數(shù)據(jù)不全或有誤，無法提取四格表的文獻；僅研究乳腺超聲或鉬靶X線一種診斷方式的研究；會議摘要；重復(fù)發(fā)表；綜述類研究；動物實驗等基礎(chǔ)研究。

1.2文獻檢索計算機檢索PubMed（1966-2015.4）、Web of Science（1980-2015.4）、The Cochrane Library（2015.4）、萬方數(shù)據(jù)庫（1990-2015.4）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（1994-2015.4）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（1978-2015.4），同時采用Google引擎搜索，并追蹤納入文獻的參考文獻，從而獲取乳腺超聲和鉬靶X線在乳腺癌診斷的相關(guān)文獻。檢索策略參考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews，檢索詞分為目標疾病、待評價試驗與診斷準確性指標3部分。中文檢索詞：乳腺癌、乳腺腫塊、超聲、彩超、鉬靶、X線、敏感度等；英文檢索詞：breast cancer、breast neoplasm、mammogra?phy、ultrasound、sensitivity、BI-RADS等。

1.3文獻篩選與資料提取由兩名研究員按照納入排除標準篩選，共同討論確定納入、排除標準。按數(shù)據(jù)庫分工，進行計算機檢索和手工篩選，共同核對檢索結(jié)果。如有意見不一致，通過討論解決。提取納入研究的作者、發(fā)表時間、診斷方法、真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）以及敏感度、特異度等診斷準確性指標。

1.4文獻質(zhì)量評價采用2011年修訂版診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）對納入研究進行評價［3］。其中QUADAS-2工具包括病例的選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況這4個部分。在偏倚風(fēng)險方面所有組成部分都被評估，而在臨床適用性方面僅限于前3部分。每條標準均以“是”“否”“不清楚”評價，“是”為滿足此條標準，“否”為不滿足或未提及，“不清楚”為部分滿足或從文獻中無法得到足夠信息，具體參照參考文獻3。由2名研究者獨立完成，意見不一致時討論解決。

1.5統(tǒng)計分析將QUADAS-2質(zhì)量評價結(jié)果輸入RevMan5.2軟件中，制作診斷準確性試驗質(zhì)量評價圖。同時將所納入的研究提取的四格表數(shù)據(jù)輸入Re?view Manager 5.2及Meta-DiSc 1.4軟件中，分別計算乳腺超聲、鉬靶X線以及兩者聯(lián)合診斷乳腺癌的合并敏感度（SEN合并）、合并特異度（SPE合并）、合并似然比（± LR合并）、DOR、SROC曲線下面積。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，I2評價異質(zhì)性大小，I2＜25%則異質(zhì)性較小，25%＜I2＜50%則為中等度異質(zhì)性，I2＞50%則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，反之采用固定效應(yīng)模型。

2　結(jié)果

2.1文獻篩檢結(jié)果如圖1所示，初步檢索獲得981篇，EndNoteX7軟件自動去重和人工去重后可得291篇。逐步閱讀文獻題目和摘要排除，非乳腺癌172篇，非原始研究37篇，會議摘要3篇。對79篇全文閱讀后排除無法提取四個表的診斷研究33篇，無對照組的研究6篇，最終納入符合標準文獻40篇。

圖1　文獻篩選流程圖及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征本文共納入40篇文獻，英文9篇，中文27篇，學(xué)位論文5篇，27篇文獻報告兩者聯(lián)合的斷準確性。行超聲檢查21682例，鉬靶X線39469例，兩者聯(lián)合9629例。見表1。

2.3納入文獻質(zhì)量評價QUADAS-2評價結(jié)果顯示：納入診斷準確性試驗在偏倚風(fēng)險方面整體質(zhì)量較好，但在病例選擇上存在高風(fēng)險偏倚可能性較大，而臨床適用性在病例選擇、待評價試驗、金標準這3個方面也較好。見圖2。

圖2　QUADAS-2納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1乳腺超聲診斷乳腺癌的準確性。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：SEN合并為0.85（95% CI：0.84，0.86），SPE合并為0.93（95%CI：0.92，0.93），+LR合并為4.29（95%CI：3.10，5.93），-LR合并為0.22（95%CI：0.18，0.27），DOR為20.35（95%CI：13.62，30.4），SROC曲線下面積為0.8956。如圖3。

圖3　乳腺超聲診斷乳腺癌的敏感度和特異度的Meta分析

表1　納入文獻基本特征（例）

2.4.2鉬靶X線診斷乳腺癌的準確性。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：SEN合并為0.81（95% CI：0.80，0.83），SPE合并為0.97（95%CI：0.97，0.97），+LR合并為4.49（95%CI：2.81，7.17），-LR合并為0.24（95%CI：0.19，0.31），DOR為19.49（95%CI：11.29，33.66），SROC曲線下面積為0.8833。如圖4。

圖4　鉬靶X線診斷乳腺癌的敏感度和特異度的Meta分析

2.4.3兩者診斷方法聯(lián)用診斷乳腺癌的準確性。采用隨機效應(yīng)模型對納入的27篇文獻進行Meta分析，如圖5結(jié)果顯示：乳腺超聲聯(lián)合鉬靶X線診斷乳腺癌的SEN合并為0.94（95%CI：0.93，0.95），SPE合并為0.93（95%CI：0.92，0.94），DOR為89.24（95%CI：46.14，172.63），SROC曲線下面積為0.9718。乳腺超聲與鉬靶X線兩者聯(lián)合相比單一診斷方法診斷乳腺癌的SROC曲線下面積最大，乳腺超聲與鉬靶X線的SROC曲線基本重合。見圖6。

圖5　聯(lián)合乳腺超聲和鉬靶X線診斷乳腺癌的敏感度和特異度的Meta分析

圖6　乳腺癌的SROC曲線

3　討論

本項研究系統(tǒng)評價了40個以術(shù)后病理檢查結(jié)果為金標準的超聲和鉬靶診斷乳腺癌的文獻。結(jié)果表明，超聲與鉬靶診斷乳腺癌的敏感度（SEN=0.85，0.81）和特異度（SPE=0.93，0.97）相當，但兩者聯(lián)合診斷敏感度略高（SEN=0.94），特異度卻有所降低（SPE=0.93）。本研究SROC曲線下面積，聯(lián)合應(yīng)用為0.9718，較接近于1，診斷效能較高，且明顯高于乳腺超聲（AUC=0.8956）和鉬靶X線（AUC=0.8833），更進一步說明聯(lián)合應(yīng)用診斷乳腺癌更能提高診斷準確性。

本研究的優(yōu)點是納入當前國內(nèi)外所有采用鉬靶和超聲診斷乳腺癌的所有相關(guān)研究，包括國外研究9篇，國內(nèi)31篇；利用RevMan軟件和Meta disc軟件嚴密地計算合并SEN、合并SPE、±LR、DOR、SORC曲線，并以圖表的形式展現(xiàn)出兩種診斷方法及聯(lián)合應(yīng)用的診斷效果，并充分發(fā)揮兩種軟件的優(yōu)勢，如清晰地顯示診斷敏感度和特異度的合并效應(yīng)量以及定性地對比了三種方式的差距；不僅呈現(xiàn)乳腺超聲和鉬靶X線診斷乳腺癌的診斷效能，而且將兩者聯(lián)合應(yīng)用也作以分析。局限性：①納入研究對象的代表性有限，其中來自美國的Kolb TM1團隊所做的研究納入的研究樣本量較大，達27825個，對本項Meta分析研究的結(jié)果造成一定的影響；②納入文獻的質(zhì)量有待考究；③納入研究的診斷檢查類型不一致，存在一定的異質(zhì)性，如二維、三維彩色多普勒、高頻超聲影像等；④診斷水平與檢查儀器的性能、醫(yī)生的技能經(jīng)驗有關(guān)。綜上所述，乳腺超聲和鉬靶X線在乳腺癌診斷上具有較高的敏感度和特異度，兩者聯(lián)合的診斷準確性最優(yōu)，有助于對早期可疑乳腺腫塊患者準確地進行術(shù)前評估和早期診斷。

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The accuracy of ultrasonography，molybdenum target x-ray and its combined application on diagnosis of breast cancer：A meta-analysi

Jiang Zhuanji1， Liu Hongyan2， Wei Shihong3， Luo Hongtao3， Qin Yongsheng1， Zhang Binming1. 1.Department of Breast Surgery，Gansu Provincial Cancer Hospital， Lanzhou 730050， China；2.Department of Drug and Equipment， Pulmonary Hospital of Lanzhou， Lanzhou 730046， China；3. Department of Radiotherapy， Gansu Provincial Cancer Hospital， Lanzhou 730050， China

Objective：To evaluate the clinical value of ultrasound，molybdenum target x-ray and its combined application for diag?nosis of breast cancer by meta-analysis.Methods：The relative studies of ultrasound，molybdenum target x-ray for diagnosis of breast can?cer were systematically searched in the following databases：PubMed（1966-2015.4），Web of Science（1980-2015.4），Cochrane Library（2015.4），Wan Fang databases（1990-2015.4），CNKI（1994-2015.4），CBM（1978-2015.4）.The quality assessment of diagnostic accuracystudies（QUADAS-2）items were used to evaluate the quality of included studies.Meta-analysis was conducted by using Meta-disc1.4 and Rev?Man5.2 software，such as sensitivity（SEN），specificity（SPE），positive likelihood ratio（+LR），negative likelihood ratio（-LR），diagnosis odds ra?tion（DOR），etc.And then draw summary receiver operating characteristic（SROC）and calculate the area under the curve（AUC）.Results：With postoperative pathologic result as the gold standard，meta-analysis results showed that SEN，SPE，DOR，AUC of ultrasound in diagnosis for breast cancer were 0.85（95%CI：0.84，0.86），0.93（95%CI：0.92，0.93），20.35（95%CI：13.62，30.4）respectively；and SEN，SPE，DOR，AUC of molybdenum target x-ray in diagnosis for breast cancer were 0.81（95%CI：0.80，0.83），0.97（95%CI：0.97，0.97），19.49（95%CI：11.29，33.66）respectively；SEN，SPE，DOR，AUC of both combination in diagnosis for breast cancer were 0.94（95%CI：0.93，0.95），0.93（95%CI：0.92，0.94），89.24（95%CI：46.14，172.63）respectively.Conclusion：Ultrasound and molybdenum target x-ray has almost the same high accuracy and ef?fects for diagnosis of breast cancer，and its combined application can effectively improve the accuracy of the diagnosis of the breast cancer.

breast cancer；ultrasound；molybdenum target x-ray；BI-RADAS；meta-analysis

A

1004-2725（2016）10-0731-07