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戈舍瑞林對(duì)比卵巢去勢(shì)治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌的Meta分析

高波蘇金龍?zhí)锝鸹战獙；鶙羁嘶?/p>

目的：比較戈舍瑞林與卵巢去勢(shì)治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌的療效及副反應(yīng)。方法：檢索Cochrane Library、PubMed、EM?BASE、CBM、CNKI和WanFang Data數(shù)據(jù)庫，收集戈舍瑞林與手術(shù)去勢(shì)治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。依納入標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，提取資料并評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，使用RevMan5.3軟件行Meta分析。結(jié)果：納入2個(gè)RCT，221例患者。Meta分析結(jié)果顯示：戈舍瑞林與手術(shù)去勢(shì)相比在隨訪4年的總生存（OS）、無失敗生存（FFS）、總有效率（RR）及惡心嘔吐、粒細(xì)胞減低、不良情緒發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OS：RR=1.14，95%CI：0.84-1.54；FFS：RR=1.01，95%CI：0.33-3.14；RR：RR=1.08，95%CI：0.86-1.35；惡心嘔吐：RR=1.27，95%CI：0.66-2.44；粒細(xì)胞減少：RR=2.17，95%CI 0.81-5.76；不良情緒：RR=1.47，95%CI：0.84-2.56）。而戈舍瑞林治療后潮熱及外周組織水腫發(fā)生率高于手術(shù)去勢(shì)（潮熱：RR=1.37，95%CI：1.12-1.69；外周組織水腫：RR=4.65，95%CI：1.08-19.94）。結(jié)論：與手術(shù)去勢(shì)相比戈舍瑞林未提高隨訪4年的OS、FFS及RR，而治療副反應(yīng)部分高于前者。

乳腺癌；卵巢去勢(shì)；戈舍瑞林；Meta分析

1　資料與方法

1.1檢索策略檢索Cochrane Library、PubMed、EM?BASE、CBM、CNKI和Wan fang Data數(shù)據(jù)庫，收集研究相關(guān)的RCT，檢索時(shí)限從建庫起至2015年10月1日。中文檢索詞為（乳腺腫瘤OR乳腺癌OR乳腺惡性腫瘤）AND（促性腺激素釋放激素OR戈舍瑞林OR諾雷德OR亮丙瑞林OR藥物去勢(shì)）AND（手術(shù)去勢(shì)OR放射去勢(shì)OR卵巢放療OR卵巢切除）；英文檢索詞為（Castra?tion）OR（Surgical castration）OR（Ovariectomy）OR（Oo?phorectomy）OR（Ovarian radiation）AND（Breast neo?plasm）OR（Breast tumor）OR（Human mammary neo?plasm）OR（Human mammary carcinoma）OR（Breast can?cer）OR（Mammary cancer）OR（Breast carcinoma）OR（Inflammatory breast neoplasm）AND（Goserelin）OR（Zoladex）OR（Medical castration）OR（Drug castration）OR（LHR-A）OR（GnRH）OR（Chemical castration）OR（LHRH）。采用主題詞與關(guān)鍵詞檢索相結(jié)合的方式，檢索詞根據(jù)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整。使用“谷歌學(xué)術(shù)”等搜索引擎查找文獻(xiàn)，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)追溯查找。同時(shí)與本領(lǐng)域的專家聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的信息。

1.2文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用分配隱藏或盲法，文種不限。

1.2.2研究對(duì)象。已確診為晚期乳腺癌的絕經(jīng)前女性患者，激素受體狀態(tài)不限。排除存在腦、肺、肝臟轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后已行除放療之外的其他治療的患者。

1.2.3干預(yù)措施。試驗(yàn)組采用戈舍瑞林藥物去勢(shì)；對(duì)照組采用手術(shù)卵巢去勢(shì)。

1.2.4結(jié)局指標(biāo)。①主要結(jié)局指標(biāo)：總生存、無失敗生存、總有效率；②次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)閱讀全文以確定是否納入。交叉核對(duì)結(jié)果后對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT提取數(shù)據(jù)，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決。文獻(xiàn)提取信息包括：第一作者、發(fā)表日期、研究對(duì)象的平均年齡、激素受體狀態(tài)、腫瘤轉(zhuǎn)移部位以及各結(jié)局指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照“隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏的實(shí)施、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚”六方面內(nèi)容評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計(jì)方法使用RevMan5.3軟件行Meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時(shí)采用固定效應(yīng)模型行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）而無臨床異質(zhì)性或臨床差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。如兩組間異質(zhì)性過大或認(rèn)為存在臨床異質(zhì)性時(shí)采用亞組分析判斷異質(zhì)性來源。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢文獻(xiàn)796篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)131篇，閱讀文題與摘要后排除638篇，進(jìn)一步閱讀全文排除25篇，最終納入2個(gè)RCT［8，9］，221例患者。見圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究基本特征納入2個(gè)RCT［8，9］中，因Boc?cardo1994［9］分別討論了戈舍瑞林對(duì)比手術(shù)去勢(shì)和戈舍瑞林+他莫昔芬對(duì)比手術(shù)去勢(shì)+他莫昔芬在各結(jié)局指標(biāo)中的差異，故將其視為兩組不同的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT與Taylor1998［8］一起行Meta分析。納入RCT基本特征見表1。

表1　納入研究基本特征表

2.3納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)在所納入2個(gè)研究中，僅1例描述了隨機(jī)序列號(hào)的產(chǎn)生及分配隱藏情況；2個(gè)研究均未說明是否實(shí)施盲法；兩者均不存在結(jié)果數(shù)據(jù)的不完整性。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總生存。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.76，I2=0%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.14，95% CI（0.84，1.54），P=0.40。見圖2。

圖2　OS比較的Meta分析

2.4.2無失敗生存。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.13，I2=52%，各研究間存在異質(zhì)性，以隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析并依據(jù)是否使用TAM治療行亞組分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.01，95%CI（0.33，3.14），P= 0.98。見圖3。

圖3　FFS比較的Meta分析

2.4.3總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.94，I2=0%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.08，95%CI（0.86，1.35），P=0.52。見圖4。

圖4　RR比較的Meta分析

2.4.4潮熱。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.49，I2=0%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.37，95%CI（1.12，1.69），P=0.002。見圖5。

圖5　潮熱發(fā)生率比較的Meta分析

2.4.5惡心、嘔吐。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.81，I2=0%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.27 95%CI（0.66，2.44），P=0.47。見圖6。

圖6　惡心、嘔吐發(fā)生率比較的Meta分析

2.4.6外周組織水腫。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.73，I2=0%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR= 4.65 95%CI（1.08，19.94），P=0.04。見圖7。

圖7　外周組織水腫發(fā)生率比較的Meta分析

2.4.7白細(xì)胞減低。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.26，I2=26%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR= 2.17 95%CI（0.81，5.76），P=0.12。見圖8。

圖8　白細(xì)胞減少發(fā)生率比較的Meta分析

表2　GRADE證據(jù)概要表

2.4.8不良情緒。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.46，I2=0%。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.47 95%CI（0.84，2.56），P=0.18。見圖9。

圖9　不良情緒發(fā)生率比較的Meta分析

2.5證據(jù)質(zhì)量分級(jí)使用GRADE對(duì)本研究結(jié)局指標(biāo)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)：因未對(duì)分配隱藏及盲法的實(shí)施說明，所有結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量降1級(jí)；針對(duì)無失敗生存和白細(xì)胞減低，因異質(zhì)性原因在不一致性方面降1級(jí)；因PICO都相同，故在間接性方面所有結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量不降級(jí)；針對(duì)無失敗生存、外周組織水腫、白細(xì)胞減低和不良情緒發(fā)生率，因可信區(qū)間過寬，在精確性方面降1級(jí)；未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，不降級(jí)。見表2。

3　討論

3.1結(jié)果分析本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：戈舍瑞林治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌，4年隨訪期內(nèi)取得和手術(shù)去勢(shì)相似的OS、FFS和RR，同時(shí)在惡心嘔吐、白細(xì)胞減低、不良情緒發(fā)生率方面無顯著性差異。但是相較手術(shù)去勢(shì)，其潮熱和外周組織水腫發(fā)生率較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療副反應(yīng)則是晚期乳腺癌患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要參考指標(biāo)。其次，隨著卵母細(xì)胞/胚胎冷凍技術(shù)的發(fā)展，再次妊娠已不構(gòu)成手術(shù)去勢(shì)最大的阻礙［11］，況且對(duì)于乳腺癌患者再次妊娠的安全性目前仍存爭(zhēng)議［12］。綜合手術(shù)去勢(shì)在提高治療效果、減少住院日以及治療便捷程度方面存在優(yōu)勢(shì)［13-15］，建議：針對(duì)無生育意愿的激素受體陽性晚期乳腺癌患者，手術(shù)去勢(shì)應(yīng)作為首選卵巢去勢(shì)手段。

3.2本系統(tǒng)評(píng)價(jià)及納入研究的局限性本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：納入RCT數(shù)量少且發(fā)表年限均在1998年之前；盡管森林圖顯示戈舍瑞林和手術(shù)去勢(shì)相比FFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但因異質(zhì)性的存在（亞組分析判斷異質(zhì)性可能源于納入研究間激素受體狀態(tài)差異所致），可能造成結(jié)果的偏倚。納入研究的局限性：納入RCT均未對(duì)分配隱藏及盲法的實(shí)施詳細(xì)說明，且Boccar?do1994［9］納入激素受體狀態(tài)不明患者，表明其研究設(shè)計(jì)存在局限性；具有可測(cè)量病灶的患者例數(shù)較少，在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)可能造成偏倚；缺乏遠(yuǎn)期療效的觀察及報(bào)告，因而削弱了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)關(guān)于遠(yuǎn)期療效的證據(jù)強(qiáng)度；卵巢去勢(shì)后骨密度減低［16］、性功能減退作為影響患者生存質(zhì)量及做出治療決策的重要因素未予以考慮；所納入RCT均未報(bào)告經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，所以本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能進(jìn)行相應(yīng)分析。

3.3對(duì)以后相關(guān)研究的建議基于對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)局限性的分析，對(duì)此后臨床研究建議如下：①關(guān)于研究基線設(shè)計(jì)，應(yīng)充分考慮激素受體狀態(tài)對(duì)于內(nèi)分泌治療應(yīng)答率的影響，同時(shí)增大樣本量以控制可能產(chǎn)生的偏倚；②加強(qiáng)對(duì)遠(yuǎn)期療效的觀察；③收集治療副反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)生存質(zhì)量及治療效費(fèi)比評(píng)價(jià)。此外，在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中看到卵巢去勢(shì)聯(lián)合TAM治療對(duì)比單純卵巢去勢(shì)在OS、FFS及RR方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，針對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽性晚期乳腺癌患者使用卵巢去勢(shì)聯(lián)合TAM治療這一較普遍的做法應(yīng)提出質(zhì)疑［17］。

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Goserelin versus ovarian surgery castration in premenopausal patients with advanced breast cancer：A meta-analysis

Gao Bo1，2，3，Su Jinlong4，Tian Jinhui1，2，Jiang Zhuanji3，Yang Kehu11，2.1.Evidence Based Medicine Center of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；2. The 1st Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；3.Department of Breast，Gansu Provincal Cancer Hospital，Lanzhou 730050，China；4.The Pharmacy Department of the 2st Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding auther：Yang Kehu，E-mail：kehuyangebm2006@126.com

Objective：To compared the effects and the side effects between goserelin and ovarian surgery castration in premenopaus?al patients with advanced breast cancer.Methods：The randomized controlled trials（RCTs）about goserelin compared with ovarian surgery castration in premenopausal patients with advanced breast cancer were searched in the following databases：Cochrane Library，PubMed，EM?BASE，CBM，CNKI and Wan Fang.The literature were screened according to inclusive criteria.Data were extracted and the quality of includ?ed studies were assessed，then meta-analysis was conducted by using RevMan5.3 software.Results：A total of 2 RCTS with 221 patients were included.The results of meta-analysis showed that goserelin was no statistical significance compared with surgery castration in OS，F(xiàn)FS，RR，nausea/vomiting，leukopenia and depression（OS：RR=1.14，95%CI：0.84-1.54；FFS：RR=1.01，95%CI：0.33-3.14；RR：RR=1.08，95%CI：0.86-1.35；nausea/vomiting：RR=1.27，95%CI：0.66-2.44；leukopenia：RR=2.17，95%CI：0.81-5.76；depression：RR=1.47，95%CI：0.84-2.56）.There were significant differences in hot flushes and edema（hot flushes：RR=1.37，95%CI：1.12-1.69；edema：RR=4.65，95%CI：1.08-19.94）.Conclu?sion：Compared with ovarian surgery castration，goserelin can not improve the OS，F(xiàn)FS，RR in the treatment of premenopausal patients with advanced breast cancer in the four years follow-up，and side effects are higher among goserelin than ovarian surgery castration.

breast cancer；ovarian surgery castration；goserelin；meta-analysis

A

1004-2725（2016）10-0724-05

730000甘肅蘭州，蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（高波、田金徽、楊克虎）；730000甘肅蘭州，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（高波、田金徽、楊克虎）；730050甘肅蘭州，甘肅省腫瘤醫(yī)院乳腺科（高波、姜?；?30030甘肅蘭州，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)中心（蘇金龍）

楊克虎，E-mail：kehuyangebm2006@126.com