曹燕 王林 王光平 張警兮 賈虹

210046南京中醫(yī)藥大學(xué)（曹燕、王林）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科（王光平、張警兮、賈虹）

多重自身免疫綜合征
——天皰瘡、白癜風(fēng)、銀屑病合并結(jié)核分枝桿菌感染一例

曹燕 王林 王光平 張警兮 賈虹

210046南京中醫(yī)藥大學(xué)（曹燕、王林）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科（王光平、張警兮、賈虹）

患者女，31歲，因全身水皰、大皰、糜爛伴瘙癢9月余，于2015年3月入院?；颊?014年6月無明顯誘因頸部、胸部出現(xiàn)水皰伴瘙癢，易抓破糜爛，后形成薄痂，當(dāng)時(shí)未予治療。2014年7月自述食大量牛羊肉后全身泛發(fā)紅斑、丘疹，伴瘙癢，8月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為濕疹，予枸地氯雷他定片、復(fù)方甘草酸苷片治療，療效欠佳。2015年2月上述癥狀加重，出現(xiàn)廣泛的丘疹、水皰，綠豆至蠶豆大小，皰壁松弛，夜間瘙癢明顯，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，以濕疹收住入院。入院后予復(fù)方甘草酸苷80 ml每天1次靜脈滴注，枸地氯雷他定膠囊8.8 mg日1次口服，治療15 d后病情未見好轉(zhuǎn)，疑診尋常型天皰瘡。為進(jìn)一步診治就診于我院門診，以尋常型天皰瘡、尋常性銀屑病、白癜風(fēng)收住院。發(fā)病以來，飲食正常，睡眠較差，二便正常。既往白癜風(fēng)病史10年，銀屑病史3年，有酒精、海鮮過敏史。家族史：父親有銀屑病、結(jié)核病史，無其他家族病史。已婚，未育，平素體健，無吸煙、飲酒史。

體檢：體溫37.1℃，脈搏78次，呼吸18次，血壓110/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。步入病房，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，心、肺、腹部無異常。皮膚科檢查：頭皮可見蠶豆至核桃大小浸潤性紅斑，上覆銀白色鱗屑（圖1），易剝除，可見薄膜現(xiàn)象，Auspitz征陽性，有束狀發(fā)。面頸部、軀干、四肢可見較密集綠豆至蠶豆大小紅斑、丘皰疹、水皰、大皰（圖2），Nikolsky征陽性，腹部見融合成大片的潮紅糜爛面，伴滲出?？谇弧⑼怅幬匆娝捈懊訝€。額頭、胸口、右側(cè)乳房下、下腹部、骶尾部、雙側(cè)腹股溝可見數(shù)片大小不一色素脫失斑，邊界清楚。指趾甲、舌無異常。

圖1 患者頭皮可見蠶豆大小浸潤性紅斑，上覆銀白色鱗屑，易剝除，薄膜現(xiàn)象陽性，Auspitz征陽性，有束狀發(fā) 圖2 患者后背部較密集綠豆至蠶豆大小紅斑、丘皰疹、水皰、大皰，部分融合成大片潮紅糜爛面，骶尾部可見色素脫失斑

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)紅細(xì)胞4.64×1012/L，白細(xì)胞6.47×109/L，血紅蛋白140.6 g/L，血小板263×109/L。尿常規(guī)蛋白陰性，隱血++，糖陰性。血清抗體檢測：Dsg1 ＞ 150 U/ml，Dsg3、BP180未見異常。T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測（T-SPOT）陽性。糞常規(guī)、血生化、血細(xì)胞沉降率、鹽裂試驗(yàn)、心電圖、X線胸片、B超、骨密度檢查未見異常。右腹部水皰組織病理檢查：表皮輕度角化過度，基底層點(diǎn)灶狀液化變性，真皮乳頭水腫，血管周圍少許淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，可見個別嗜酸性粒細(xì)胞移入表皮。直接免疫熒光（DIF）：棘細(xì)胞間 IgG、C3（+）網(wǎng)狀沉積；間接免疫熒光（IIF）：棘細(xì)胞間IgG 1∶20網(wǎng)狀陽性。

結(jié)合本例患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理及免疫熒光檢查結(jié)果，初步診斷：尋常型天皰瘡、尋常性銀屑病、白癜風(fēng)、結(jié)核分枝桿菌感染。

治療：2015年3月入院后給予甲潑尼龍?jiān)绯?點(diǎn)40 mg、下午4點(diǎn)20 mg口服，四環(huán)素0.5 g日3次口服，煙酰胺0.3 g日3次口服，同時(shí)予護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等輔助治療。因患者TSPOT陽性，于南京市胸科醫(yī)院會診，血清結(jié)核抗體檢測：血清結(jié)核抗體（IgG抗體）、抗結(jié)核LAM抗體、抗結(jié)核38 000抗體均陽性，考慮存在結(jié)核分枝桿菌潛在感染。予口服利福平0.45 g/d、異煙肼0.3 g/d、乙胺丁醇7.5 g/d治療。患者經(jīng)上述治療11 d，每日仍有1～5個新發(fā)水皰，給予人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，連續(xù)5 d。結(jié)束后復(fù)查IIF棘細(xì)胞間IgG 1∶10陰性?；颊呷蚤g斷有劇烈瘙癢，每日新發(fā)1～5個水皰，于4月14日加口服嗎替麥考酚酯0.75 g日2次、左西替利嗪5 mg/d，甲潑尼龍減量至40 mg早晨8點(diǎn)口服，調(diào)整治療方案后患者瘙癢癥狀明顯減輕，每日基本無新發(fā)水皰，入院期間患者配合1∶8 000高錳酸鉀溶液清洗皮損處，破潰處外用金霉素軟膏，未破潰皮損處外用鹵米松/三氯生乳膏。治療2個月后患者全身水皰消退，僅留有淡褐色色素沉著。2015年7月復(fù)查血尿常規(guī)、血生化未見異常后出院。出院繼續(xù)予甲潑尼龍36 mg早8點(diǎn)口服，嗎替麥考酚酯分散片0.5 g日2次口服，兼以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、護(hù)胃等輔助治療。出院4個月后隨訪，甲潑尼龍已減為24 mg/d，病情控制尚可，胃腸道反應(yīng)明顯，建議護(hù)胃藥加量，并就診消化科指導(dǎo)用藥。南京市胸科醫(yī)院建議抗癆藥物仍繼續(xù)使用。

討論 天皰瘡、白癜風(fēng)、銀屑病為臨床相對常見病，但一患者同時(shí)患有天皰瘡、白癜風(fēng)、銀屑病并伴發(fā)結(jié)核感染，臨床少見。多重自身免疫綜合征（multiple autoimmune syndrome，MAS）是指在同一患者至少同時(shí)出現(xiàn)3種自身免疫性疾?。?］，目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

既往報(bào)告MAS中最常見的皮膚疾病是白癜風(fēng)、斑禿、天皰瘡、大皰性類天皰瘡和銀屑病。Grandhe等［2］報(bào)告1例58歲男患者，患有普禿、胰島素依賴型糖尿病和尋常型天皰瘡。Khaled等［3］報(bào)告1例55歲女患者，患有天皰瘡、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少癥和自身免疫性肝炎等11種自身免疫性疾病。Mohan等［4］報(bào)道1例28歲印度女性，既往有白癜風(fēng)和斑禿病史，后并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎。

多重自身免疫綜合征大致分為3組［1］：MAS 1型：天皰瘡、自身免疫性甲狀腺疾病、重癥肌無力、巨細(xì)胞心肌炎、多發(fā)性肌炎等；MAS 2型：SLE、大皰性類天皰瘡、自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜、斑禿、干燥綜合征、硬皮病和自身免疫性甲狀腺疾病等；MAS 3型：自身免疫性甲狀腺病、干燥綜合征、惡性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、胰島素依賴型糖尿病、白癜風(fēng)、自身免疫性溶血性貧血、SLE、皰疹樣皮炎。我們報(bào)道的該例患者既往有白癜風(fēng)病史，因天皰瘡、銀屑病入院，完善實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)查出伴發(fā)結(jié)核感染，這也是既往未見報(bào)道過的病例。

本例患者根據(jù)典型的皮損表現(xiàn)，4個診斷確定無疑。治療方面，以天皰瘡為主，盡管開始糖皮質(zhì)激素用量已足夠，但病情控制不理想，可能原因，一是與潛在結(jié)核感染有關(guān)，機(jī)體特異性和非特異性免疫功能都下降；二是患者選用的利福平具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，同時(shí)應(yīng)用會加速糖皮質(zhì)激素的代謝，從而減弱糖皮質(zhì)激素的治療作用。有研究表明，利福平能加快血漿中潑尼松代謝高達(dá)45%，減少組織中藥物濃度達(dá)66%［5］，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利福平顯著降低潑尼松龍的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積（即生物利用度）［6］。予患者免疫抑制劑嗎替麥考酚酯聯(lián)合應(yīng)用后獲得較好的效果。免疫抑制劑的使用一是為了減少糖皮質(zhì)激素的用量，二是減少其不良反應(yīng)。聯(lián)合治療使疾病獲得完全緩解后，可逐步遞減糖皮質(zhì)激素的用量，以免病情復(fù)發(fā)。利福平可能會通過誘導(dǎo)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸而降低嗎替麥考酚酯的療效和作用［7］。因此，在選擇利福平治療結(jié)核桿菌的同時(shí)必須考慮到它和其他藥物間的相互作用。

［1］Santos G,Sousa L.Syndrome in question.Multiple autoimmune syndrome［J］.An Bras Dermatol,2014,89（2）:361-362.DOI:10.1590/abd1806-4841.20142403.

［2］Grandhe NP,Dogra S,Kanwar AJ.Multiple autoimmune syndrome in a patient with pemphigus vulgaris［J］.Acta Derm Venereol,2005,85（1）:91-92.DOI:10.1080/000155550410021691.

［3］Khaled A,Fazaa B,Mrabet N,et al.Multiple autoimmune syndrome in a patient with pemphigus vulgaris:a new combination ［J］.Tunis Med,2008,86（6）:595-597.

［4］Mohan MP,Ramesh TC.Multiple autoimmune syndrome［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2003,69（4）:298-299.

［5］McAllister WA,Thompson PJ,Al-Habet SM et al.Rifampicin reduces effectiveness and bioavailability of prednisolone［J］.Br Med J（Clin Res Ed）,1983,286（6369）:923-925.

［6］Van der Heyden S,Croubels S,Gadeyne C,et al.Influence of P-glycoprotein modulation on plasma concentrations and pharmacokinetics of orally administered prednisolone in dogs［J］.Am J Vet Res,2012,73（6）:900-907.DOI:10.2460/ajvr.73.6.900.

［7］Naesens M,Kuypers DR,Streit F,et al.Rifampin induces alterations in mycophenolic acid glucuronidation and elimination:implications for drug exposure in renal allograft recipients［J］.Clin Pharmacol Ther,2006,80（5）:509-521.DOI:10.1016/j.clpt.2006.08.002.

賈虹，Email：jhff2014@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.017

2015-07-10）

（本文編輯：顏艷）