萬苗堅 馬寒 龔子鑒 趙越 夏悅 李美榮 陳賢燕 賴維510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科

周圍組織的Mohs顯微描記外科手術(shù)治療乳房外Paget病

萬苗堅 馬寒 龔子鑒 趙越 夏悅 李美榮 陳賢燕 賴維510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科

目的 探討周圍組織的Mohs顯微描記外科手術(shù)治療乳房外Paget?。‥MPD）的有效性。方法對28例EMPD患者術(shù)前腫瘤侵犯的深度和范圍進行判斷，術(shù)前1 d外敷20%鹽酸氨酮戊酸，伍德燈下觀察并標(biāo)記手術(shù)切緣。切取熒光定位后的邊緣皮膚組織，按Mohs顯微描記外科技術(shù)方法僅對周圍組織進行冰凍切片檢查，同時進行腫瘤切除。術(shù)后3～6個月隨訪1次，觀察局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果 28例患者中，男25例，女3例。6例患者需要3次冰凍切片，12例患者要2次冰凍切片，平均1.86次。隨訪5～72個月，局部復(fù)發(fā)者3例，1例尿毒癥患者隨訪2年因肝轉(zhuǎn)移死亡。結(jié)論 周圍組織的Mohs顯微描記外科手術(shù)是一省時和有效的治療EMPD的方法。

Mohs外科手術(shù)；佩吉特病，乳腺外；治療結(jié)果；復(fù)發(fā)

手術(shù)治療目前仍然是乳房外Paget病（extramammary Paget′s disease，EMPD）主要的治療方法。傳統(tǒng)的擴大切除方法即使采用5 cm的切緣，仍有3%的腫瘤細(xì)胞殘留［1］，因此，有學(xué)者建議Mohs顯微描記外科技術(shù)應(yīng)作為EMPD首選的治療方法［2］。傳統(tǒng)的Mohs顯微描記手術(shù)方法是一“碟型切口”和類似“碟”式的術(shù)中冰凍切片方法［3］，可以實時檢測切除的所有切面有無腫瘤細(xì)胞殘留，從而節(jié)省正常周圍組織和降低腫瘤復(fù)發(fā)率；但手術(shù)時間長，尤其是EMPD，由于腫瘤邊界不確定，按傳統(tǒng)Mohs顯微描記手術(shù)治療需要的手術(shù)時間更長，我們采用周圍組織的Mohs顯微外科技術(shù)并結(jié)合術(shù)前對腫瘤深度和范圍的判斷用于治療EMPD，評價其療效。

一、對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：病理證實為EMPD；原發(fā)性EMPD者；每隔3～6個月能定期隨訪并接受相關(guān)檢查者；簽署手術(shù)治療知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性EMPD；有手術(shù)絕對禁忌證者；不接受手術(shù)治療者；有遠處轉(zhuǎn)移者；失訪者；不簽署手術(shù)治療知情同意書者。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、周圍組織的Mohs顯微描記外科手術(shù)方法和過程

1.術(shù)前病灶深度檢查：術(shù)前4～5 d依據(jù)皮損范圍，使用4 mm皮膚打孔器，選擇2～4點不同區(qū)域的臨床檢查和（或）B超檢查認(rèn)為最厚的皮損處進行組織病理檢查，初步確認(rèn)病灶浸潤的深度，依據(jù)該深度來決定外科手術(shù)時切除至少超過的深度。

2.起始切緣的估計［4］：術(shù)前1 d使用新鮮配制的20%的鹽酸氨酮戊酸凝膠（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）外敷至皮損外圍5 cm并封包，4 h后在Wood燈（德國Waldmann公司）下觀察熒光顯示的結(jié)果并標(biāo)記熒光邊緣（圖1）。

3.周圍組織的Mohs顯微描記技術(shù)方法及手術(shù)過程：患者在腰硬聯(lián)合麻醉或局部麻醉下手術(shù)。起始切緣，依據(jù)以往手術(shù)治療經(jīng)驗，離熒光標(biāo)記線外6 mm為第一切除線（圖1B）；切除深度通常達脂肪層，陰囊達肉膜層，陰莖達筋膜層。先沿標(biāo)記線切開皮膚至皮下組織，在底層稍作鈍性分離，換手術(shù)刀切取周圍組織（圖2），然后對周圍組織按Mohs顯微描記的方法進行標(biāo)記和實時冰凍切片檢查，每個樣本大小為2 mm×（0.6～1）cm，中間組織不進行實時冰凍切片檢查；在冰凍切片檢查的同時，切除腫瘤病灶。冰凍切片發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留，則在相應(yīng)的區(qū)域切取2 mm×（0.6～1）cm的周圍組織進行冰凍切片檢查，直到所有切緣陰性。為了避免術(shù)中因手術(shù)刀切取帶來的腫瘤種植，換手術(shù)刀再擴切不超過1 mm的邊緣組織［5］，并用生理氯化鈉溶液沖洗創(chuàng)面，然后進行切口修復(fù)和縫合。有同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，同時按淋巴結(jié)清掃原則進行淋巴結(jié)清掃。術(shù)后對中間組織進行常規(guī)病理檢查。

圖1 術(shù)前1 d外敷20%鹽酸氨酮戊酸凝膠估計切緣，Wood燈下觀察（1A）并標(biāo)記手術(shù)切緣（1B） 圖2 切取熒光定位后的邊緣皮膚組織

三、結(jié)果

1.一般情況：共完成28例EMPD患者的治療，其中男25例，女3例；年齡55～90歲［（67.5±8.8）歲］；病程6～129（47.0±37.0）個月；皮損面積5.2 cm×2.5 cm～20.0 cm×16.0 cm。除1例患者皮損位于腋下外，男性位于陰阜、陰囊、陰莖和（或）股溝部，女性位于大陰唇、陰阜、股溝、小陰唇外側(cè)；1例因慢性腎炎引起的尿毒癥患者有近側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.冰凍切片檢查情況：28例患者中，6例患者需要3次冰凍切片，這6例患者本次手術(shù)前有2例為術(shù)后復(fù)發(fā)患者，2例為經(jīng)光動力治療后復(fù)發(fā)患者，2例雖未經(jīng)治療，但部分皮損境界不清楚；12例患者要2次冰凍切片；10例1次切凈。第1次冰凍切片，28例患者共切取了504份樣本，其中59份在淺表組織發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)率11.7%（59/504）。

3.隨訪情況：28例患者，隨訪 5～72（31.9±16.6）個月，4例隨訪超過5年，其中3例（分別隨訪13、18和24個月）有局部復(fù)發(fā)（2例為陰囊與陰莖交界處，1例為小陰唇近陰蒂處），復(fù)發(fā)率為10.7%（3/28）；1例尿毒癥患者在淋巴結(jié)清掃后隨訪2年，因肝轉(zhuǎn)移而死亡。

四、討論

我們采用周圍組織Mohs顯微描記手術(shù)治療EMPD，沒有采用傳統(tǒng)Mohs顯微描記的“碟”式冰凍切片檢查，僅對周圍組織進行冰凍切片檢查，結(jié)果顯示，局部復(fù)發(fā)率為10.7%（平均隨訪32個月），稍低于Mohs顯微描記外科技術(shù)治療該病的國外報道［局部復(fù)發(fā)率16%～18.2%（平均隨訪59.2個月）［1］或 2/11（平均隨訪 47 個月）］［2］，說明該技術(shù)在 EMPD 治療方面是有效的。當(dāng)然，復(fù)發(fā)率低還可能與我們的隨訪時間不夠長有關(guān)。

O′Connor等［6］用周圍組織 Mohs顯微外科技術(shù)治療 2 例EMPD，認(rèn)為該方法僅對周圍組織但不對中心組織進行實時冰凍切片檢查，可以節(jié)省手術(shù)時間；同時，也由于該病診斷時皮損面積較大，該方法較經(jīng)典的Mohs顯微描記外科技術(shù)更容易操作，術(shù)后復(fù)發(fā)率也不高。我們的研究結(jié)果不僅支持了這一點，而且由于我們是先切除邊緣組織行Mohs顯微描記分析，在冰凍切片檢查的同時再對腫瘤病灶切除，這樣更節(jié)省Mohs顯微描記手術(shù)時間，提高了患者對手術(shù)的耐受性。

不論是傳統(tǒng)的手術(shù)切除，還是Mohs顯微描記外科技術(shù)切除，由于腫瘤細(xì)胞的非連續(xù)性，腫瘤范圍往往超過其實際可見范圍，手術(shù)切緣的確定是困難的［5］。熒光技術(shù)用于指導(dǎo)該病術(shù)前切除范圍已有個案報道［4］，我們在外科手術(shù)治療前，使用該方法來顯示EMPD病灶大概的范圍，并用于決定第1次周圍Mohs顯微描記手術(shù)的起始切緣。結(jié)果表明該方法有效，可以減少冰凍切片的次數(shù)。28例患者中，10例1次切凈，平均1.86次冰凍切片，低于國外Mohs顯微外科技術(shù)治療該病的報道［5，7］，而且即使要第2次冰凍切片，其冰凍切片的樣本數(shù)也大大減少，總樣本數(shù)大大減少，僅占第1次的11.7%。這對于提高Mohs顯微外科技術(shù)工作效率和減少手術(shù)時間以及患者冰凍切片的費用具有一定幫助。

EMPD通常進展緩慢，腫瘤細(xì)胞通常局限于表皮，有時也可浸潤真皮［8］，因此，我們在進行周圍組織的Mohs顯微描記外科手術(shù)前，通過臨床和（或）B超來判斷病灶不同部位的最厚皮損并進行組織活檢初步了解各個不同皮損區(qū)域的腫瘤浸潤厚度，比如陰囊、陰莖和陰阜部，雖然不能代表全部病灶，但有以下優(yōu)點：①用于指導(dǎo)手術(shù)時至少應(yīng)該切除到哪個層次才能把腫瘤切除干凈，從而降低局部復(fù)發(fā)率；②由于該腫瘤的預(yù)后與腫瘤浸潤的深度有一定關(guān)系［2］，事先了解其深度，可以告知患者可能的病情。打孔器在該病病灶范圍內(nèi)多點取活檢是國外常用的方法［5］，沒有引起該腫瘤細(xì)胞種植和遠處轉(zhuǎn)移的確切報道，但有皮膚黑素瘤的個案報道，即打孔器病灶內(nèi)活檢引起腫瘤細(xì)胞于活檢處種植［9］。所以，為了減少腫瘤細(xì)胞種植和遠處轉(zhuǎn)移的可能性，我們在活檢后不縫合傷口以避免組織再次損傷，每次更換新的打孔器，并于術(shù)后1周內(nèi)進行手術(shù)切除，切除深度超過活檢組織達到的深度以降低這種風(fēng)險；我們也在探討用無創(chuàng)手段如高頻B超來了解腫瘤侵犯深度的可能性，避免有創(chuàng)檢查導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞局部種植和擴散。

本研究由于未能設(shè)置傳統(tǒng)Mohs顯微描記外科手術(shù)作為對照組，部分患者隨訪時間短，在以后的研究中還需要增加樣本量和延長隨訪時間以進一步說明該方法的有效性。

［1］Hendi A,Brodland DG,Zitelli JA.Extramammary Paget′s disease:surgical treatment with Mohs micrographic surgery［J］.J Am Acad Dermatol,2004,51（5）:767-773.DOI:10.1016/j.jaad.2004.07.004.

［2］Lee KY,Roh MR,Chung WG,et al.Comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision for extramammary Paget′s disease:Korean experience［J］.Dermatol Surg,2009,35（1）:34-40.DOI:10.1111/j.1524-4725.2008.34380.x.

［3］Mikhail GR.Mohs micrographic surgery［M］.Philadelphia,Pa:W.B.Saunders Company,1991:11-17.

［4］O′Connor WJ,Lim KK,Zalla MJ,et al.Comparison of mohs micrographic surgery and wide excision for extramammary Paget′s disease［J］.Dermatol Surg,2003,29（7）:723-727.DOI:10.1046/j.1524-4725.2003.29184.x

［5］Appert DL,Otley CC,Phillips PK,et al.Role of multiple scouting biopsies before Mohs micrographic surgery forextramammary Paget′s disease［J］.Dermatol Surg,2005,31（11 Pt 1）:1417-1422.DOI:10.2310/6350.2005.31207.

［6］O′Connor EA,Hettinger PC,Neuburg M,et al.Extramammary Paget′s disease:a novel approach to treatmentusing a modification of peripheral Mohs micrographic surgery［J］.Ann Plast Surg,2012,68（6）:616-620.DOI:10.1097/SAP.0b013e31821b6c7b.

［7］Cohen PR,Schulze KE,Tschen JA,et al.Treatment of extramammary Paget disease with topical imiquimod cream:case report and literature review［J］.South Med J,2006,99 （4）:396-402.DOI:10.1097/01.smj.0000209223.68763.b1.

［8］Fanning J,Lambert HC,Hale TM,et al.Paget′s disease of the vulva:prevalence of associated vulvar adenocarcinoma,invasive Paget′s disease,and recurrence after surgical excision ［J］.Am J Obstet Gynecol,1999,180（1 Pt 1）:24-27.DOI:10.1016/S0002-9378（99）70143-2.

［9］Lin SW,Kaye V,Goldfarb N,et al.Melanoma tumor seeding after punch biopsy［J］.Dermatol Surg,2012,38（7 Pt 1）:1083-1085.DOI:10.1111/j.1524-4725.2012.02384.x.

Peripheral Mohs micrographic surgery for the treatment of extramammary Paget′s disease

Wan Miaojian,Ma Han,Gong Zijian,Zhao Yue,Xia Yue,Li Meirong,Chen Xianyan,Lai Wei
Department of Dermatology,Third Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630,China

ObjectiveTo evaluate effectiveness of peripheral Mohs micrographic surgery for the treatment of extramammary Paget′s disease （EMPD）.MethodsA total of 28 patients with EMPD were treated with peripheral Mohs micrographic surgery.The depth and extent of tumor infiltration were evaluated before the surgery.One day before the surgery,20%aminolevulinic acid hydrochloride was topically applied to determine and label surgical margins under a Wood′s lamp.After fluorescence-based localization,peritumoral skin tissues were resected and underwent frozen-section examination according to the protocol for Mohs micrographic surgery.Meanwhile,the tumor was resected.After surgery,patients were followed up every 3-6 months to detect local recurrence and metastasis.ResultsOf the 28 patients,25 were male and 3 were female.Six patients each underwent 3 sessions of frozen-section examination,and 12 patients each

2 sessions,with an average of 1.86 sessions for each patient.During the follow-up for 5-72 months,local recurrence occurred in 3 cases,and 1 patient died of tumor metastasis and uremia after 2 years of follow-up.ConclusionPeripheral Mohs micrographic surgery is a time-saving and effective treatment for EMPD.

Mohs surgery;Paget disease,extramammary;Treatment outcome;Recurrence

Lai Wei,Email:drlaiwei@163.com

賴維，Email：drlaiwei@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.012

廣東省科技廳社會發(fā)展計劃項目（2011B031800272）

Fund program:Social Development Project of Guangdong Provincial Department of Science and Technology（2011B031800272）

2015-06-18）

（本文編輯：尚淑賢）