韓建文 王勇 李東霞 白云花 阿拉騰楚魯 呂新翔 烏日娜

010050呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科（韓建文、李東霞、阿拉騰楚魯、呂新翔、烏日娜），風(fēng)濕科（王勇）；呼倫貝爾市人民醫(yī)院皮膚科（白云花）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1基因rs27044、rs30187和rs26653多態(tài)性與漢族尋常性銀屑病相關(guān)性研究

韓建文 王勇 李東霞 白云花 阿拉騰楚魯 呂新翔 烏日娜

010050呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科（韓建文、李東霞、阿拉騰楚魯、呂新翔、烏日娜），風(fēng)濕科（王勇）；呼倫貝爾市人民醫(yī)院皮膚科（白云花）

目的 探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1（ERAP1）基因多態(tài)性與漢族人尋常性銀屑病的遺傳關(guān)聯(lián)性。方法收集尋常性銀屑病患者289例，對照組292例，知情同意后采集外周靜脈血5 ml。選擇位于ERAP1基因編碼區(qū)域的3個單核苷酸多態(tài)性（SNP），利用連接酶檢測反應(yīng)進(jìn)行基因分型（rs27044、rs30187和rs26653）。利用PLINK1.07軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，χ2檢驗(yàn)比較患者組與對照組等位基因頻率及基因型頻率，計(jì)算等位基因的相對危險度估計(jì)值比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）。利用Haploview軟件進(jìn)行單倍型分析。結(jié)果 rs30187等位基因C及rs26653等位基因G在患者組的頻率（分別為0.460 2和0.430 8）、尤其是早發(fā)型組中的頻率（0.448 5和0.422 7）均明顯低于對照組（0.534 2和0.501 7），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。rs27044、rs30187及rs26653這3個SNP兩兩間均存在強(qiáng)連鎖不平衡（r2≥0.717，D′≥0.962）?；蛐头治鼋Y(jié)果顯示，在隱性遺傳模式下，rs30187在患者組及早發(fā)型組的基因型頻率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別＜0.05和＜0.016 7）。單倍型分析發(fā)現(xiàn)，單倍型（H4：CTC）在患者組的頻率（0.050）、尤其是早發(fā)型組的頻率（0.052）均明顯高于對照組（0.022），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別＜0.05、＜0.016 7）。結(jié)論 ERAP1基因多態(tài)性與漢族人尋常性銀屑病可能相關(guān)，特別是早發(fā)型患者。危險單倍型（H4：CTC）可能是尋常性銀屑病一個重要的易感因素。

銀屑??；多態(tài)性，單核苷酸；全基因組關(guān)聯(lián)研究；單倍型；基因頻率；基因型；基因，ERAP1

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，根據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型（發(fā)病年齡＜40歲）和晚發(fā)型（發(fā)病年齡≥40歲）［1］。遺傳學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)許多銀屑病易感基因，特別是最近的外顯子測序研究發(fā)現(xiàn)了與疾病風(fēng)險相關(guān)基因的編碼區(qū)變異，例如白細(xì)胞介素 23受體（IL23R）、縫隙連接蛋白 β2（GJB2）、表皮終末分化角質(zhì)外膜蛋白3D（LCE3D）、鋅指蛋白816（ZNF816A）、凋亡加強(qiáng)結(jié)構(gòu)域蛋白 14（CARD14）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶 1（ERAP1）［2-3］，其中 ERAP1 基因與人類白細(xì)胞抗原（HLA）-Cw*06:02存在交互作用，可增加銀屑病的易感性［4］。由于HLA-Cw*06:02是銀屑病最強(qiáng)的一個遺傳易感因素，有人推測ERAP1可能通過與HLA-C相互作用從而影響銀屑病的易感性［5-6］。根據(jù)既往研究［2-3］，本研究選擇ERAP1基因編碼區(qū)域的3個單核苷酸多態(tài)性（SNP），利用連接酶檢測反應(yīng)（ligase detection reaction，LDR）進(jìn)行基因分型，探討其與漢族人尋常性銀屑?。≒sV）的相關(guān)性。

資料與方法

一、資料

1.研究對象：從內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收集漢族PsV患者289例，無銀屑病的漢族對照組292例。抽取外周靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。所有患者?jīng)臨床及病理證實(shí)診斷，符合PsV診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有對照排除銀屑病及其他自身免疫疾病，排除銀屑病家族史。本研究已通過內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并在實(shí)施過程中遵守赫爾辛基宣言，研究對象均簽署知情同意書。

2.SNP選擇：根據(jù)既往文獻(xiàn)報道，在ERAP1基因區(qū)域選擇3個位于編碼區(qū)的銀屑病相關(guān)SNP，包括rs27044（c.2535 C ＞ G，［p.730［Gln］＞［Glu］）、rs30187（c.1930 A ＞ G，p.［Lys］＞［Arg］）和 rs26653（c.727G ＞ C，p.［Arg］＞［Pro］）［2-3］。

二、方法

1.基因組DNA提取：利用基因組DNA提取試劑盒（中國康寧生命科學(xué)有限公司）提取患者及對照組基因DNA，用分光光度儀分別于260 nm和280 nm波長處檢測吸光度，計(jì)算DNA濃度，并用凝膠電泳檢測DNA質(zhì)量，所有DNA樣本均合格。

2.引物及探針的合成：利用Primer 3 online（Version 0.4.0）軟件（http://frodo.wi.mit.edu/）和 Oligo（Version 6.31）軟件設(shè)計(jì)特異性引物和LDR探針，針對每個SNP位點(diǎn)設(shè)計(jì)2條引物，盡量保證所有SNP位點(diǎn)引物的T值相同，由上海瀚宇生物工程有限公司合成，其序列見表1。根據(jù)LDR探針設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)LDR的上下游探針［7］，上游探針5′端用磷酸化修飾，LDR探針由上海英駿生物技術(shù)有限公司合成，其序列見表2。

3.多重 PCR：反應(yīng)體系 20 μl，1 μl模板，2 μl Buffer緩沖液，0.6 μl Mg2+，2 μl dNTP，0.2 μl TaqDNA聚合酶，2 μl引物混合液，加雙蒸水補(bǔ)足。PCR反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性 2 min；94℃30 s，56℃退火1.5min，65℃30s，35個循環(huán)；最后65℃延伸 10min。

4.多重 LDR：反應(yīng)體系 10 μl，1 μl Buffer緩沖液，1 μl探針混合液，0.05 μl Taq DNA 連接酶，4 μl PCR產(chǎn)物，加雙蒸水補(bǔ)足10 μl。探針混合液濃度為2 μmol/L。LDR 反應(yīng)條件：95℃ 2 min預(yù)變性，94℃15 s，50 ℃ 25 s，進(jìn)行 40 個循環(huán)。

5.測序與基因分型：采用ABI3730測序儀測序分析反應(yīng)產(chǎn)物，用Genemapper軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，判讀各位點(diǎn)上各樣本的基因分型。測序工作由上海翼和應(yīng)用生物技術(shù)有限公司完成。

表1 PCR引物序列

三、統(tǒng)計(jì)分析

所有SNP分型數(shù)據(jù)質(zhì)控、等位基因及基因型頻率比較采用 PLINK 1.07軟件（http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/）［8］。計(jì)算 3 個 SNP 的等位基因頻率，在病例和對照中分別進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較患者組及對照組等位基因頻率及基因型頻率，并計(jì)算等位基因的相對危險度估計(jì)值比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）。對3個SNP間進(jìn)行連鎖不平衡檢驗(yàn)，計(jì)算兩兩間的r2和D′值，如果r2＞0.5和D′＞0.8，認(rèn)為SNP間存在強(qiáng)連鎖不平衡。對早發(fā)型和晚發(fā)型患者進(jìn)行分層分析［1］。單倍型分析采用Haploview軟件完成。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多重比較時按Bonferroni多重檢驗(yàn)校正原理，調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.016 7（0.05/3）。研究效力使用在線版的遺傳研究效力計(jì)算器計(jì)算［9］。

結(jié) 果

一、樣本及SNP質(zhì)控

患者組289例，年齡（46.80±16.55）歲，發(fā)病年齡（30.07±15.00）歲，男女比例為 1.65∶1。對照組292例，年齡（35.90±14.65）歲，男女比例為 1.12∶1。兩組性別比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.92，P＞0.05）?；颊呓M年齡高于對照組（t=9.09，P＜0.05）。3個SNP分型得率為100%，在病例及對照中均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（P＞0.05）。

二、等位基因頻率比較及連鎖不平衡檢驗(yàn)

見表3。rs30187等位基因C及rs26653等位基因G在患者組的頻率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。早發(fā)型組中這2個SNP等位基因頻率均明顯低于對照組（P＜0.016 7），而晚發(fā)型組與對照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rs27044等位基因G頻率在PsV早發(fā)型組、晚發(fā)型組與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）。

對rs27044、rs30187及rs26653進(jìn)行兩兩間連鎖不平衡檢驗(yàn)，均存在強(qiáng)連鎖不平衡（rs27044與rs30187：r2=0.851，D′=0.985；rs27044 與 rs26653：r2=0.717，D′=0.962；rs30187 與 rs26653：r2=0.843，D′=0.997）。采用logistic回歸分析，當(dāng)控制rs30187后，rs26653與PsV無相關(guān)性（P=0.819）；控制rs26653后，rs30187也沒有相關(guān)性（P=0.432 4），提示二者相互依附，非獨(dú)立相關(guān)。

表2 LDR探針序列

表3 漢族尋常性銀屑病患者與對照組ERAP1基因上3個編碼SNP等位基因頻率的比較

三、基因型分析

在不同遺傳模式下比較患者組（早發(fā)型和晚發(fā)型）和對照組的基因型分布，發(fā)現(xiàn)在隱性遺傳模式下，rs30187在患者組基因型頻率低于對照組（P＜0.05），其中早發(fā)型組顯著低于對照組（P＜0.016 7）。在顯性遺傳模式下，rs26653在患者組基因型頻率低于對照組（P＜0.05），但早發(fā)型或晚發(fā)型組與對照組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rs27044基因型頻率在顯性和隱形遺傳模式下，患者組（包括早發(fā)型、晚發(fā)型、及全部患者）與對照組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）。見表4、5。

表4 顯性與隱性遺傳模式下漢族尋常性銀屑病患者與對照組ERAP1基因上編碼SNP的rs30187_C基因型分析

表5 顯性與隱性遺傳模式下漢族尋常性銀屑病患者與對照組ERAP1基因上編碼SNP的rs26653_G基因型分析

表6 漢族尋常性銀屑病患者與對照組ERAP1基因上3個編碼SNP的單倍型分析

四、單倍型分析

利用3個編碼SNP構(gòu)建單倍型，分析每個單倍型在患者組和對照組中的分布，發(fā)現(xiàn)單倍型H4（CTC）在患者組中的頻率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中早發(fā)型組顯著高于對照組（P＜0.016 7）。另1個單倍型H2（CCG）在患者組中的頻率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但早發(fā)型或晚發(fā)型組與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）。見表6。

討 論

ERAP1基因位于染色體5q15，編碼的蛋白是一種具有多種功能的酶，參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。特別是它可以參與主要組織相容性抗原（MHC）Ⅰ類和Ⅱ類抗原的提呈過程，在抗原肽的加工處理、提呈中發(fā)揮重要作用［10-11］。既往研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的易感性與HLA-C明顯相關(guān)，特別是早發(fā)型患者［12］。

本研究結(jié)果顯示，ERAP1基因編碼區(qū)SNP（rs30187和rs26653）與早發(fā)型PsV相關(guān)，而與晚發(fā)型PsV無關(guān)。連鎖不平衡分析及控制分析結(jié)果提示，本研究分型的3個SNP相互間存在強(qiáng)連鎖不平衡，可能代表同一關(guān)聯(lián)信號。既往研究報道，早發(fā)型PsV與MHC存在明顯的相關(guān)性［4］，并且ERAP1基因?qū)︺y屑病的易感性與HLA-C相關(guān)［5-6，13-14］，提示ERAP1基因可能通過MHC發(fā)揮作用，影響銀屑病的易感性。此外，ERAP1基因多態(tài)性（rs30187和rs26653）與另一種MHC相關(guān)的免疫性疾病——強(qiáng)直性脊柱炎的遺傳易感性也具有相關(guān)性，且ERAP1基因多態(tài)性與MHC基因多態(tài)性的交互作用也會增加強(qiáng)直性脊柱炎的易感風(fēng)險，尤其是rs30187［4］。ERAP1基因變異如何影響銀屑病易感性目前仍不能明確。ERAP1在HLAⅠ類抗原結(jié)合和提呈抗原肽的過程中起到調(diào)節(jié)作用，其次體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ERAP1可以將細(xì)胞膜表面的細(xì)胞因子受體清除，包括腫瘤壞死因子受體1、白細(xì)胞介素1受體2（IL-1R2）、IL-6Rα［15-17］?？赡苡捎谶@些編碼區(qū) SNP 的變化導(dǎo)致基因功能或結(jié)構(gòu)改變，繼而影響MHC抗原提呈，增加銀屑病的易感性。但這一過程如何發(fā)生仍有待進(jìn)一步的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)探索。

本研究結(jié)果提示，rs30187的等位基因C可能呈隱性遺傳模式，其基因型CC在患者組分布比例是對照組的0.62倍，在早發(fā)型組分布比例是對照組的0.55，提示rs30187的基因型CC是PsV的一個保護(hù)性因素，特別是早發(fā)型PsV。單倍型分析結(jié)果提示，危險單倍型H4（CTC）頻率在銀屑病組顯著高于對照組（OR=2.32），尤其在早發(fā)型組中的頻率顯著高于對照組（OR=2.39），提示該單倍型可能是銀屑病發(fā)生的一個危險因素，特別是早發(fā)型PsV。

綜上所述，本研究通過遺傳學(xué)方法證實(shí)ERAP1基因多態(tài)性與漢族人PsV相關(guān)，特別是與早發(fā)型PsV相關(guān)。危險單倍型H4（CTC）可能是銀屑病一個重要易感因素，進(jìn)一步提示ERAP1基因在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

本研究仍存在一些不足之處：第一，由于研究的樣本量不夠大，尤其是晚發(fā)型樣本更少，不能除外ERAP1基因多態(tài)性與晚發(fā)型銀屑病相關(guān)性?；跇颖玖?、銀屑病發(fā)病率計(jì)算研究效力，對于rs27044的OR值為1.17，等位基因頻率為0.45，在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05的條件下，研究效力僅為18%。因此，雖未發(fā)現(xiàn)rs27044在患者組和對照組間的差異，也不能除外rs27044與漢族人PsV的相關(guān)性。第二，本研究僅對ERAP1基因3個SNP進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，該區(qū)域可能還存在其他銀屑病易感變異。第三，對照組平均年齡小于病例組，也可能導(dǎo)致假陰性或假陽性結(jié)果。這些變異如何影響ERAP1基因功能，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的具體作用仍未明確，尚需進(jìn)一步的功能學(xué)研究。

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Association of rs27044,rs30187 and rs26653 single nucleotide polymorphisms in the endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 gene with psoriasis vulgaris in a Chinese Han population

Han Jianwen,Wang Yong,Li Dongxia,Bai Yunhua,Alateng Chulu,Lyu Xinxiang,Wu Rina
Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China（Han JW,Li DX,Alateng CL,Lyu XX,Wu RN）;Department of Rheumatism,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China（Wang Y）;Department of Dermatology,Hulunbeier People′s Hospital,Hulunbeier 021000,Inner Mongolia,China

ObjectiveTo investigate the association between endoplasmic reticulum aminopeptidase 1（ERAP1）gene polymorphisms and psoriasis vulgaris（PsV）in a Chinese Han population.MethodsFive milliliters of venous blood samples were collected from 289 patients with PsV and 292 human controls of Han nationality after informed consent.Three single nucleotide polymorphisms （SNPs）in the encoding area of the ERAP1 gene,including rs27044,rs30187 and rs26653,were genotyped by ligase detection reaction （LDR）.With the PLINK 1.07 package,statistical analysis was carried out by using the chi-square test for comparisons of allele and genotype frequencies between the patient group and control group.The allelic odds ratio （OR）and its 95%confidence interval（CI）were calculated.In addition,haplotype analysis was conducted with the Haploview software.ResultsThe frequencies of rs30187_C and rs26653_G alleles were significantly lower in the patient group （0.460 2 and 0.430 8 respectively）,especially in patients with early-onset PsV（0.448 5 and 0.422 7 respectively）,than in the control group（0.534 2 and 0.501 7 respectively,allP＜0.05）.The SNPs rs27044,rs30187 and rs26653 showed strong linkage disequilibrium with each other（r2≥0.717,D′≥0.962）.Genotype analysis showed that the frequency of the rs30187 CC genotype was significantly lower in the patient group,especially in patients with early-onset PsV,than in the control group （P＜0.05 and 0.016 7 respectively）under a recessive mode of inheritance.Haplotype analysis revealed that the frequency of the haplotype H4:CTC was significantly increased in the patient group（0.050）,especially in patients with early-onset PsV（0.052）,compared with the control group（0.022,P＜0.05 and 0.016 7 respectively）.ConclusionsERAP1 gene polymorphisms are associated with PsV,especially with early-onsetPsV in Chinese Han population.The risk haplotype H4:CTC may be a susceptible factor for PsV.

Psoriasis;Polymorphism,single nucleotide;Genome-wide association study;Haplotypes;Gene frequency;Genotype;Genes,ERAP1

Han Jianwen,Email:hanjianwen1981@hotmail.com

韓建文，Email：hanjianwen1981@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.003

國家自然科學(xué)基金（31160192）；內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會醫(yī)療衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目（201303057）；內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?！扒嗄昕萍加⒉胖С钟?jì)劃”（NJYT-14-B17）；中國科學(xué)院“西部之光”人才培養(yǎng)計(jì)劃（2014-YB87）；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)青年創(chuàng)新基金（NY2011QN005）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（31160192）;Medical and Health Research Project of Inner Mongolia Health and Family Planning Commission （201303057）;Program for Young Talents of Science and Technology in Universities of Inner Mongolia Autonomous Region （NJYT-14-B17）;CAS"Light of West China"Program（2014-YB87）;Youth Innovation Fund of Inner Mongolia Medical University（NY2011QN005）

2015-04-15）

（本文編輯：顏艷）