●來源：丁香網(wǎng)

HPV 疫苗接種：產(chǎn)后期是一個非常理想的疫苗接種階段

●來源：丁香網(wǎng)

2006 年 6 月，美國 FDA 批準了第一支 疫苗，免疫對象為 HPV 6 型、HPV 11 型、HPV 16 型和 HPV 18 型四種病毒。隨后另外兩種 HPV 疫苗相繼面世，極大的降低了 HPV 高風(fēng)險感染和相關(guān)腫瘤的發(fā)生。未感染以上4 種 HPV 病毒者注射 HPV 疫苗后，預(yù)防高級別宮頸癌前病變的有效率為97%～99%。美國預(yù)防接種咨詢委員會（ACIP）推薦 11～12 歲青少年接種 HPV 疫苗，可在 13～26 歲追加。

美國 HPV疫苗的接種率和完成率較低。在 2013 年一項調(diào)查中，2077 名 19～26 歲女性中，只有 37%的人接種過 HPV 疫苗。接種人群中，18～26 歲的年輕人占 43.5%。這說明疫苗補種是非常重要的。產(chǎn)前檢查時通常建議女性行宮頸癌篩查，并接種流感、破傷風(fēng)、白喉和百白破疫苗。盡管妊娠期間不予注射 HPV 疫苗，但產(chǎn)后期和哺乳期接種是非常安全的。對于未接種者，產(chǎn)后期可以補種 HPV 疫苗。在一項研究中，女性認為產(chǎn)后接種 HPV 疫苗是可以接受的，95%感興趣的女性最終接種了 HPV 疫苗。為了估計可接種 HPV 疫苗的女性產(chǎn)后一年內(nèi)接種 HPV 疫苗的比例，評估在醫(yī)療保健制度下女性可能錯失的疫苗接種機會，美國北卡羅來納大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科的 Kilfoyle 教授等對 48001 名女性（商業(yè)保險投保者）接種疫苗情況研究分析，文章發(fā)表在近期 Journal Of Wome’s Health 雜志上。基于數(shù)據(jù)分析結(jié)果，研究群體中產(chǎn)后一年內(nèi)接種 HPV 疫苗的比例＜2%，而接種的女性中也只有 1／3 的人接受了完整的3 次 HPV 疫苗注射。同產(chǎn)后未接種疫苗的女性相比，接種的女性群體較年輕，并且從分娩前后高異常宮頸涂片率和 HPV 診斷率推測，其很可能已有 HPV 暴露。年輕女性是 HPV 感染風(fēng)險最高的人群。

ACIP 推薦在青少年期接種 HPV 疫苗是因為對于無性生活和未感染疫苗型 HPV 的人群，疫苗可發(fā)揮其最大的免疫作用。除此之外，青少年對疫苗的免疫應(yīng)答能力高于成人。但是由于大部分青少年疫苗接種不完全，因此補種期間完成 HPV 疫苗注射是非常重要的。年輕女性性生活活躍，但大部分不會感染致瘤型 HPV。在研究人群中，14.4%的女性宮頸涂片異常，2.4%的女性 HPV 檢查異常。產(chǎn)后接受 HPV 疫苗的女性中，異常宮頸涂片率更高。這可能說明異常檢查結(jié)果促使醫(yī)療保健提供者推薦患者接種 HPV 疫苗，而這些患者也更愿意接種 HPV 疫苗。但無論檢查結(jié)果是否異常，HPV 疫苗接種都非常重要。未感染疫苗型 HPV 的女性也可完全得益于疫苗接種。產(chǎn)前檢查時，女性可能錯過了注射預(yù)防癌癥疫苗的機會。目前尚未有任何指南推薦產(chǎn)后接種 HPV 疫苗。若有指證的話，孕早期就應(yīng)行宮頸癌篩查。在此期間也應(yīng)篩查女性是否之前接種過 HPV 疫苗。對于任何妊娠前未接種 HPV 疫苗的孕婦，都應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)后接種 HPV 疫苗。

在最近一項研究中，只有 36.9%的年輕女性接種過 HPV 疫苗。相反，在 Kilfoyle 教授等人的這次研究中，只有 8.6%的女性分娩前接種過 HPV疫苗?；颊吆徒】当＝√峁┱咭虻?HPV 感染風(fēng)險，而選擇不接種 HPV疫苗。但無論結(jié)婚與否都推薦 HPV 疫苗接種。孕婦不應(yīng)排除在接種 HPV疫苗人群范圍外，盡管她們已經(jīng)有了性生活或者已婚。疫苗接種的另一障礙是有些女性缺乏對 HPV 的了解和專業(yè)人員的推薦，擔(dān)心疫苗的安全性和副作用、費用問題和缺乏完整3 次 HPV 疫苗接種的能力。數(shù)據(jù)不能評估這些障礙。有趣的是，2010 年平價醫(yī)保法案的執(zhí)行使任何受保人都可免費接種 HPV 疫苗，但保險覆蓋范圍的擴大對這些女性接種 HPV 疫苗并無影響。

此次研究中 HPV 疫苗接種比例很低，有以下幾點原因。第一，此次研究對象中未接種疫苗的女性之前未接種且產(chǎn)后1 年內(nèi)未接種 HPV 疫苗，可能導(dǎo)致了大量樣本的丟失。第二，有些女性可能不是通過保險途徑接種的 HPV 疫苗，導(dǎo)致這部分樣本的丟失。自費接種的可能性不大。第三，此次研究對象全是有商業(yè)保險的個人且多數(shù)來自南方地區(qū)，所以結(jié)果并不能代表所有患者。后續(xù)研究應(yīng)當(dāng)注重未納入保險或者納入國家醫(yī)療保險的人群。此次研究未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后不接種疫苗的原因，需進一步研究。我們必須設(shè)法改善 HPV 疫苗接種流程，提高妊娠期和產(chǎn)后 HPV 疫苗接種率。例如，對健康醫(yī)療提供者和其他工作人員進行 HPV 疫苗合理使用知識教育；使用電子病歷提示 HPV 疫苗接種；開發(fā) HPV 疫苗推薦和實施的提醒系統(tǒng)；動員患者；找到確?；颊? 次疫苗完整注射的方法。如果 HPV 疫苗接種變得非常方便，疫苗接種率就會提升。

這是非常有意義的。如果能為保險范圍未覆蓋的女性削減疫苗費用，接種率也會相應(yīng)顯著提高。結(jié)論此次研究中，年輕女性產(chǎn)后1 年內(nèi)接種 HPV 疫苗率很低，女性可能錯失了產(chǎn)后接種 HPV 疫苗的機會。青少年期接種 HPV 疫苗最佳，但是大部分未接種的年輕女性仍然可以獲益于 HPV 疫苗接種。產(chǎn)后期也是一個非常理想的疫苗接種階段。我們希望通過數(shù)據(jù)說明錯失的疫苗接種機會，推動產(chǎn)后 HPV 疫苗接種管理和有關(guān)篩查的臨床實踐模式，改善妊娠前后 HPV 疫苗的接種和管理。此外，人宮頸癌 HeLa 細胞體外實驗表明葉酸和轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向的脂質(zhì)體比單一靶向的或無靶向的脂質(zhì)體具有更高的相關(guān)性，侵入性以及更高的阿霉素藥物傳遞效率。5. 樹枝狀大分子樹枝狀大分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)、表面電荷、分子大小定義明確的球形、高度對稱性、分枝極多的大分子，具有極高的單分散性。其結(jié)構(gòu)利于外周抗原的結(jié)合和提呈，使其多功能化。藥物可以通過化學(xué)連接、疏水作用力、氫鍵或與聚合物支架結(jié)合裝載在樹突狀大分子中心腔內(nèi)。阿霉素 - 樹狀大分子復(fù)合物與腫瘤細胞兩個靶向部分（IL-6 抗體和精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸多肽）結(jié)合發(fā)現(xiàn)：在 HeLa 細胞，藥物導(dǎo)入 IL-6 抗體修飾的樹突狀大分子較導(dǎo)入 RGD 修飾的樹突狀大分子的細胞內(nèi)化程度更高、半抑制濃度更低、導(dǎo)入率更高、藥物釋放速度更快以及細胞毒性作用更強。這可能是因為 IL-6 結(jié)合的樹突狀大分子表面多價配體的密度較高利于胞吞作用傳遞藥物。

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SEDDS）可提高高度親脂性藥物傳遞率。SEDDS 由油、表面活性劑、助表面活性劑、助溶劑以及藥物組成。水與同向自發(fā)性預(yù)濃縮形成的粗乳劑或納米乳劑相聯(lián)系，被稱為自納米乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SNEDDS）。SEDDS 有許多優(yōu)點：起始反應(yīng)快速、增強生物利用度、減少副作用、控制傳遞譜、易于人工合成、保護敏感的療法如易被酶水解的多肽類。一些研究表明 SEDDS 已應(yīng)用于宮頸癌的治療中。SEDDS 包裹的抗腫瘤藥物（博來霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺）對 HeLa 細胞的抑制作用增強，且具有劑量依賴性。在另外的一個研究中，SEDDS 處方用于增強姜黃素的水溶性和生物利用度。在雄性大鼠研究藥物的口服生物利用度，顯示通過 SEDDS 傳遞的姜黃素的吸收率增加了 26 倍。7. 抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）藥物與單克隆抗體結(jié)合，可與腫瘤相關(guān)的靶抗原特異性結(jié)合是治療癌癥的新方法并引起極大地關(guān)注。ADCs 可選擇性的作用于腫瘤細胞并具有極少的全身毒副反應(yīng)，給病人帶來長期的益處。此外，ADCs 可使藥物在重復(fù)的治療循環(huán)中多次傳遞，進而提高治療指數(shù)或藥物的功效毒性比。盡管 ADCs 方法很有前途，只有少數(shù)藥物如色瑞替尼、曲妥珠單抗允許在臨床中應(yīng)用。對 ADCs 作用機制、管理知識和藥物脫靶毒性作用的不了解以及臨床應(yīng)用指征不明（如病人的選擇、劑量的使用）等可能是新型 ADCs 藥物臨床應(yīng)用狀況不佳的原因。相關(guān)研究有：組織因子特異性細胞靶向抗體藥物復(fù)合物 TF-011-MMAE（HuMax-TF-ADC）對晚期實性腫瘤，包括宮頸癌病人具有極好的抗腫瘤作用。另外一項關(guān)于 ADCs 臨床試驗是 IMMU-132，其靶向作用于 TROP-2 抗原，表現(xiàn)在許多人類實性腫瘤，包括乳房癌、結(jié)腸和直腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌以及宮頸癌。局部給藥系統(tǒng)宮頸局部給化療藥物比系統(tǒng)用藥具有更多的優(yōu)點，比如：避免了化療藥物在全身循環(huán)，既減少了藥物的浪費又降低了全身不良反應(yīng)，使宮頸部位活性藥物劑量較高，增強了治療的效果。 宮頸癌局部給藥系統(tǒng)，包括：陰道環(huán)、陰道片、宮頸片、納米纖維、凝膠以及 CerviPrep?通過陰道可觸及宮頸，便于直接給藥。多種形式的藥物如：凝膠、環(huán)、纖維以及藥片通過陰道給藥用于避孕、真菌性或細菌性以及性傳播途徑等感染的治療。這些方式大都可用于化療藥物的局部給藥，因劑型廣泛，使得病人在藥物的種類及劑量上可達到個體化治療，改善病人總體的生活質(zhì)量。局部給藥可使病人恢復(fù)的更快、減少住院次數(shù)和降低全球醫(yī)療保健體系的費用。

1. 陰道內(nèi)環(huán)作為一個靈活的給藥系統(tǒng)，陰道內(nèi)環(huán)的藥物釋放持久、可控，可持續(xù)幾周至幾個月。

最近，陰道內(nèi)環(huán)被用于化療藥物局部宮頸給藥，可減少外科手術(shù)的需求。有報道順鉑加入聚乙烯環(huán)用于宮頸癌的局部給藥治療。體外研究發(fā)現(xiàn)，陰道內(nèi)環(huán)對 HPV 陽性或 HPV 陰性宮頸癌有效。其他的熱塑性陰道環(huán)可儲存和釋放抗癌藥物雙硫侖，其對 HeLa 細胞的作用遠遠超過 IC50 值。

2. 納米纖維納米纖維的用途極多，藥物傳遞是其中之一，特別是局部化療。

它們可吸引電紡絲的特征被應(yīng)用于藥物傳遞，具有包裹作用好、易于操作、成本效益好、載入能力高以及可同時進行多種藥物治療等優(yōu)點。最近，藥物載入超精細纖維被用于宮頸癌化療藥物局部治療。生物可降解的聚乳酸纖維氈包裹紫杉醇對異種移植的 U14 宮頸癌具有較強的抑制作用。在相同的藥物水平，順鉑載入生物可降解的聚酯（環(huán)氧乙烷）或納米纖維聚乳酸復(fù)合材料的抗腫瘤效果和安全性較靜脈注射組更好，表明局部給藥優(yōu)于系統(tǒng)用藥。

3. 陰道片陰道片是非常有前途的給藥系統(tǒng)，可以提高病人的依從性和治療的療效。

姜黃素羥丙基環(huán)糊精復(fù)合物陰道片可以在陰道粘膜保留長達 6 h，可有效地治療 HPV 誘發(fā)的宮頸癌。

4. 凝膠陰道應(yīng)用凝膠是已被證明和接受的具有藥物和活性成分的治療藥物，可以還原生理性 PH 值、起保濕和潤滑作用、應(yīng)用于避孕和分娩中以及具有微生物殺傷作用。

關(guān)于 HPV 誘導(dǎo)的宮頸癌的治療中，生物可降解的熱敏聚合物普朗尼克 F127 與 5- 氟尿嘧啶結(jié)合生成凝膠取代了粘膜粘附性多聚體，如：卡波姆934、羥丙基甲基纖維素以及透明質(zhì)酸等。1% 的 5- 氟尿嘧啶與β- 環(huán)糊精或羥丙基 -β- 環(huán)糊精復(fù)合物對 HeLa 細胞的細胞毒性作用與游離的 5- 氟尿嘧啶相同。這些結(jié)果表明小劑量的這種抗癌藥可以達到更好的治療效果并提高病人的依從性。盡管凝膠比其他劑型更易于接受，但是他們較易從陰道內(nèi)滑脫出來。

5. 宮頸片生物粘附性宮頸片是另外一種細胞毒性藥物宮頸給藥途徑。

將含 20 mg 5- 氟尿嘧啶片劑與宮頸組織樣本配對暴露 24 h 后發(fā)現(xiàn)，組織中 5- 氟尿嘧啶的含量高達已確定的細胞毒性藥物的 100 倍。這樣的結(jié)果表示對于局部發(fā)生癌前病變的宮頸基質(zhì)，宮頸片給藥系統(tǒng)可以維持有效地臨床藥物濃度。但是粘膜內(nèi)層的轉(zhuǎn)化限制了宮頸片的應(yīng)用。

6. CerviPrep?Hodge 等人發(fā)明了一個新的宮頸給藥工具（CerviPrep?），由一端帶有宮頸帽的管狀的涂藥器組成。

當(dāng)宮頸帽置于病人的宮頸處，此設(shè)備可在有限的接觸時直接涂抹藥物并被鄰近的引導(dǎo)組織吸收。臨床研究結(jié)果顯示 CerviPrep?給藥設(shè)備無毒性作用、全身暴露量也十分有限?？偨Y(jié)無機的、脂質(zhì)體以及聚合物納米微粒在宮頸癌化療全身給藥系統(tǒng)中很有發(fā)展前景。試驗結(jié)果表明在宮頸癌治療中將普遍采用納米載體超越傳統(tǒng)的化療。它們具有眾多優(yōu)點，包括：生物相容性好、毒性小、清除率低、靶向定位能力以及化療藥物的可控性釋放。但是，納米載體在人體的毒理學(xué)作用仍需進一步研究。另一方面，宮頸局部用藥有腫瘤位點直接給藥避免藥物全身循環(huán)，可增強療效和降低毒副反應(yīng)等優(yōu)點。但是局部給藥對轉(zhuǎn)移瘤的療效不好。每種陰道給藥設(shè)備或劑型都可用于宮頸局部給藥，且都有自己的優(yōu)點（如提高病人依從性）和缺點（如成本昂貴）。盡管局部給藥可提高病人的總體生活質(zhì)量以及改善住院情況和費用，但是仍需進一步研究藥物在宮頸的局部聚積量和療效。