申玉 楊璞 郝晉 經典 唐舸 趙志河

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院正畸科（四川大學），成都 610041

·綜述·

DNA 甲基化在調節(jié)干細胞成骨分化中的作用

申玉 楊璞 郝晉 經典 唐舸 趙志河

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院正畸科（四川大學），成都 610041

DNA甲基化和去甲基化是表觀遺傳學的重要機制之一，在細胞分化、增殖、衰老等方面具有重要的調控作用。干細胞在成骨分化過程中成骨特異性基因發(fā)生去甲基化進而表達上調，而與干細胞多能分化潛能相關的基因發(fā)生高甲基化進而表達抑制。DNA甲基化和去甲基化的動態(tài)變化和平衡，對于協(xié)調基因表達的時序性和抑制不和諧的分化表型具有重要作用，是干細胞成骨分化的重要保證。成骨分化中甲基化修飾機制的異常不僅會影響干細胞的正常成骨分化功能，并且與多種骨骼常見疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切的關系。本文綜述了干細胞成骨分化過程中受DNA甲基化修飾調控的相關基因和調控機制的新進展，以及DNA甲基化修飾異?？赡軐е碌墓趋兰膊?。

DNA甲基化； DNA去甲基化； 成骨分化； 表觀遺傳學

表觀遺傳學是指在沒有改變細胞核內DNA序列的情況下，發(fā)生的基因表達的可逆的、可遺傳的變化，其中包括DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙酰化、微小RNA（microRNA，miRNA）和非編碼長鏈RNA等。DNA甲基化是表觀遺傳學調控的重要機制之一，是一種由DNA甲基化轉移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）介導的，將具有活性的甲基轉移至胞嘧啶-鳥嘌呤（CpG）雙核苷酸中胞嘧啶的C5位點上的酶促反應[1]。目前普遍認為，DNA序列的高甲基化狀態(tài)與基因表達的抑制相關聯(lián)。DNA的去甲基化與DNA甲基化的作用相反，特定序列發(fā)生去甲基化引起的DNA甲基化程度降低，往往導致基因表達水平上升。然而近年發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化程度與基因表達的反向調節(jié)關系并不絕對成立。DNA去甲基化參與多種細胞進程，但是對于DNA去甲基化的具體機制和通路仍有諸多爭議[2]。

以往對于DNA甲基化修飾的研究[3]多集中于胚胎干細胞，DNA甲基化修飾對于胚胎干細胞的自我更新能力、多向分化能力和衰老等都具有至關重要的作用；而DNA甲基化修飾對成體干細胞的功能影響，尤其是細胞分化的影響，目前尚未完全明確，屬于研究的熱點問題。DNA的甲基化和去甲基化具有時間性和空間性，在增強子和啟動子區(qū)域的甲基化修飾的動態(tài)變化可調控有序的基因表達。干細胞的正常分化不僅需要通過DNA甲基化等機制沉默多余基因、抑制不和諧的分化表型的出現(xiàn)，更需要DNA去甲基化等機制來促進組織特異性基因的選擇性表達。DNA的甲基化修飾出現(xiàn)異常，不僅影響細胞的正常分化功能，更與疾病的發(fā)生發(fā)展以及治療策略密切相關。多種骨骼疾病的發(fā)生，包括骨質疏松和骨關節(jié)炎等，都與干細胞成骨分化的DNA甲基化修飾機制出現(xiàn)障礙密切相關[4]。研究表觀遺傳學在干細胞成骨分化中的作用機制不僅有利于闡明相關骨骼疾病的發(fā)生機制，更有利于骨再生相關的組織工程學的發(fā)展。本文將綜述近年來對于DNA甲基化修飾的新進展，以及DNA甲基化修飾在干細胞成骨分化過程中的調控機制。

1 DNA甲基化和去甲基化調控基因表達的基本機制

DNA甲基化由DNMTs催化發(fā)生。根據(jù)反應中參與的酶的不同以及反應過程的差異，DNA甲基化可以分為從頭甲基化和維持甲基化。在DNA的半保留復制過程中，只有親代鏈是甲基化的，維持甲基化酶DNMT1催化新合成的DNA鏈進行甲基化修飾，這個過程稱為維持甲基化。從頭甲基化是指不依賴于已有的甲基化DNA鏈，而在一個新位點將DNA鏈中胞嘧啶C5位點甲基化，由從頭甲基化酶DNMT3a 和DNMT3b催化發(fā)生。然而，有研究[5]采用DNMTs基因靶向抑制與全基因組測繪的方法，進一步分析每種DNMTs的功能特異性，發(fā)現(xiàn)DNMT1與DNMT3a/ 3b的功能存在部分重疊，從頭甲基化酶DNMT3a/3b也具有一定的維持甲基化酶的作用。實驗[5]證實，DNMT3a/3b在DNA去甲基化的早期被招募，提示DNMT3a/3b還可能參與了去甲基化的過程。此外，DNA甲基化酶還包括兩種特殊的類型：DNMT3L和DNMT2。DNMT2具有相對較低的催化活性，缺失DNMT2后不會對全基因組的甲基化狀態(tài)和細胞分化表型有明顯影響。DNMT3L本身不具有催化DNA甲基化的活性，但它可以與DNMT3a或者DNMT3b相結合，不僅可以促進DNMT3a或者DNMT3b的催化活性，而且可以增加DNMT3a或者DNMT3b對于DNA鏈的親和性。除通過DNMT3L途徑，還有學者[6]應用質譜分析的研究方法發(fā)現(xiàn)，即使沒有DNMT3L的存在，DNMT3a與DNMT3b也可以在體內外直接結合形成復合物，相互促進催化活性。當DNMT3a與DNA結合后，組蛋白的H3尾部也參與調節(jié)DNMT3a的活化，組蛋白的H3尾部與DNMT3a的植物同源結構域（plant homeodomain，PHD）相結合，引起了DNMT3a的化學變構，從而活化DNMT3a[7]。

相對于DNA甲基化機制，關于DNA去甲基化的研究相對較少，但近年來越來越多地受到學者的關注。DNA去甲基化可分為主動去甲基化與被動去甲基化。在DNA半保留復制過程中，DNMT1的催化活性受到抑制，導致子鏈DNA的維持甲基化進程出現(xiàn)障礙，進而導致甲基化胞嘧啶的水平降低，該過程稱為被動去甲基化。而主動去甲基化過程不依賴于DNA的復制過程，主要分為兩種形式，其一是通過Ten eleven translocation（Tet）酶家族氧化C5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）[1]。另一種則是通過胞嘧啶脫氨基酶將甲基化修飾的胞嘧啶轉化為腺嘌呤或者胸腺嘧啶，不配對的堿基被切除，導致去甲基化的發(fā)生[8]。2009年，Tahiliani等[9]證實小鼠胚胎干細胞中有5hmC的存在，并驗證了Tet酶通過催化5mC轉化為5hmC從而參與了表觀遺傳學的調控。其后許多研究陸續(xù)開始關注Tet蛋白家族對基因表達和細胞功能的影響。Tet蛋白為DNA甲基化的主要去除酶，它的氧化產物可作為去甲基化發(fā)生的中間產物被進一步清除，同時5hmC也可直接與轉錄因子結合，作為獨立的表觀遺傳標志物發(fā)揮作用[10]。Tet蛋白家族包括Tet1、Tet2和Tet3，無論單獨敲除還是聯(lián)合敲除3種Tet蛋白基因，胚胎發(fā)育和干細胞分化都會出現(xiàn)不同程度的障礙，說明Tet蛋白酶對于正常的發(fā)育和分化具有至關重要的作用[5,10-12]。

雖然DNA的高甲基化普遍被認為與基因抑制相關聯(lián)，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)這一關聯(lián)并不絕對，DNA甲基化程度與基因表達的關系可能取決于序列中CpG的含量，發(fā)生甲基化修飾的位點等多種因素。大約70%的人類基因的啟動子區(qū)域都擁有CpG密集的區(qū)域既CpG島，可根據(jù)CpG比例、GC含量和CpG富集區(qū)域的長度，將啟動子分為3個等級，即高CpG啟動子（high-CpG promoters，HCPs）、低CpG啟動子（low-CpG promoters，LCPs）和中等CpG啟動子（intermediate-CpG promoters，ICPs）。HCPs即使在基因表達抑制時仍然處于低甲基化，而LCPs則一般處于高甲基化狀態(tài)，ICPs相對特殊，它的甲基化可隨著發(fā)育和分化出現(xiàn)動態(tài)變化，大多數(shù)的組織特異性甲基化都發(fā)生在ICPs。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，dlx5基因的CpG島岸區(qū)域而非CpG島的甲基化水平降低，導致dlx5表達的上調，提示CpG島岸區(qū)域也是調控基因表達差異的關鍵區(qū)域。近年來DNA甲基化修飾對于增強子區(qū)域的調控作用也開始逐漸引起關注和研究。增強子區(qū)域有含量較高的5hmC存在，而Tet家族參與了增強子區(qū)域的5hmC的動態(tài)變化[14]。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)，DNMT1也與基因增強子區(qū)域的甲基化狀態(tài)密切相關，增強子的正常甲基化狀態(tài)受到干擾后出現(xiàn)基因表達時序上的錯亂，從而引起分化的延遲。DNA甲基化可通過多種機制抑制基因的表達：甲基化的CpG可阻礙轉錄因子與DNA結合；通過改變染色質的構象間接介導轉錄抑制；甲基化的DNA位點還可結合轉錄抑制因子，如甲基CpG結合蛋白（methyl-CpG binding proteins，MBPs）等[16]。這種調節(jié)模式在多種細胞中被普遍證實但并不絕對，轉錄因子亦可與甲基化的序列進行交互作用，非啟動子甲基化與組織特異性基因的轉錄也可成正相關[2]。

2 DNA甲基化和去甲基化調控成骨分化相關基因

在干細胞的成骨分化過程中，DNA甲基化和去甲基化通過上述基本機制參與調節(jié)多種相關基因的表達。干細胞向特定表型分化時，相應的組織特異性基因表達上調，并伴隨著其他分化方向基因的沉默，從而抑制不和諧表型的表達，同時與干細胞多向分化能力相關的基因也發(fā)生下調，這對維護干細胞正常分化功能具有重要意義。具體到成骨分化過程中，DNA甲基化機制參與調控的成骨標志基因發(fā)生高表達，并與DNA序列發(fā)生去甲基化相一致[13,17-22]（表1），而干細胞多向分化潛能相關基因的表達發(fā)生抑制，并與相應基因啟動子區(qū)域的甲基化程度升高相關聯(lián)[23-25]（表2）。例如在脂肪間充質干細胞成骨誘導過程中，可以檢測到成骨特異性基因Dlx5、Runx2、Bglap和Osterix的表達均發(fā)生上調，DNA甲基化測序進一步證實Dlx5、Runx2、Bglap和Osterix的促進子區(qū)域DNA甲基化水平發(fā)生明顯下降，DNA的甲基化水平與其基因的表達呈明顯的相關性；抑制DNA去甲基化酶的作用后，這些基因的表達隨之發(fā)生逆轉，由此可以推斷：Dlx5、Runx2、Bglap和Osterix在脂肪間充質干細胞的成骨分化中主要受到DNA甲基化機制的調控[18]。與成骨特異性基因相反，同樣在脂肪來源的間充質干細胞中，多能分化潛能相關基因NANOG的甲基化水平則隨著成骨分化的發(fā)生而上調，伴隨NANOG表達量明顯下降[23]。

表 1 受DNA甲基化修飾調控的成骨分化標志基因Tab 1 Osteogenic differentiation marker gene regulated by DNA methylation modification

表 2 成骨分化中受DNA甲基化修飾調控的多能分化相關基因Tab 2 Multiple differentiation related genes regulated by DNA methylation in osteogenic differentiation

干細胞的成骨分化受到多種信號通路的調節(jié)，其中Wnt通路起到至關重要的作用。目前為止，在哺乳動物中至少發(fā)現(xiàn)了19個Wnt蛋白。Wnt通路中的關鍵信號分子亦受到DNA甲基化的調控，通過影響Wnt通路的信號轉導，DNA甲基化間接調控干細胞的成骨向分化表型。受體酪氨酸激酶樣孤核受體2（receptor tyrosine kinase like orphan receptor 2，Ror2）作為非經典Wnt信號通路的共受體，已被證明在經典和非經典的Wnt信號通路中均起到重要作用。Ror2在形態(tài)發(fā)育中不可或缺，特別是骨骼發(fā)育，可以通過誘導成骨轉錄因子Osterix而改變干細胞的分化表型，在向成骨細胞分化中Ror2表達不斷增加，然后隨著細胞分化為骨細胞而下調。Ror2啟動子的去甲基化過程開始于骨髓間充質干細胞向成骨分化的第8天，并持續(xù)到第21天成骨分化完成[26]。另外，DNA甲基化修飾還參與調節(jié)Wnt5a和Wnt8a的表達，DNA甲基化調節(jié)機制異?？蓴_亂Wnt通路信號分子的轉導，導致骨髓間充質干細胞成骨分化障礙[27-28]。

3 DNA的甲基化修飾與骨骼疾病

DNA甲基化參與調節(jié)多種成骨相關基因的表達，而這些調控機制出現(xiàn)異常則可能是導致相關骨骼疾病的發(fā)病機制之一。骨質疏松癥和骨關節(jié)炎是常見的骨骼疾病。骨質疏松癥表現(xiàn)為系統(tǒng)性的骨礦物質含量（bone mineral content，BMC）和骨礦物質密度（bone mineral density，BMD）降低，而骨關節(jié)炎患者則表現(xiàn)為關節(jié)周圍的骨形成增加，還可能呈現(xiàn)普遍的骨量增高。骨質疏松所導致的骨密度和強度的改變，同樣也表現(xiàn)在頜骨之中。牙槽骨的BMC 和BMD隨著骨質疏松的進展而逐漸降低[29]。BMC和BMD的下降，是口腔常見的疾病——牙周炎的危險因子之一，與牙周疾病的嚴重程度之間存在明顯的相關性[30]。除此之外，骨骼系統(tǒng)性疾病也間接影響到多種口腔診療技術的治療效果。在骨質疏松模型中，正畸矯治力導致的牙齒移動速度明顯加快，并且在正畸治療結束后的復發(fā)概率較對照組增加[31]。通過動物模型研究[32]發(fā)現(xiàn)，骨質疏松癥還影響種植體植入后的骨整合過程。因此，研究系統(tǒng)性骨骼疾病的發(fā)病機制具有重要的臨床意義。

DNA甲基化機制可能是一些常見骨骼疾病的發(fā)病機制之一。García-Ibarbia等[27]將骨質疏松伴隨髖部骨折患者的骨組織樣品與骨關節(jié)炎患者相比較，結果發(fā)現(xiàn)，前者成骨細胞的Wnt信號通路的活性降低，并發(fā)現(xiàn)Wnt信號相關基因Fzd10、Tbl1x、Csnk1e、Wnt8A、Csnk1a1l、Sfrp4的甲基化狀態(tài)存在差異，這可能有助于解釋骨質疏松和骨關節(jié)炎的表觀遺傳學機制。另一項研究[13]利用DNA甲基化芯片技術檢測了髖部骨關節(jié)炎和髖部骨質疏松骨折患者的骨樣本，探討全基因的DNA甲基化模式在兩種疾病中的差異，結果顯示，共有241個Cpg位點的甲基化狀態(tài)出現(xiàn)明顯的差異；生物信息學分析表明，差異的位點多與細胞成骨分化和骨骼胚胎發(fā)育相關，尤其是Homeobox家族基因。脊柱韌帶骨化?。╫ssifications of the yellow ligaments，OYL）的病理學機制表現(xiàn)為脊柱韌帶的異位骨化，間充質干細胞向成骨分化的趨勢增加。有學者從OYL患者的脊柱韌帶中分離出間充質干細胞，與具有正常分化能力的間充質干細胞進行全基因組的基因表達對比，結果發(fā)現(xiàn)，OYL的間充質干細胞中Wnt5A和膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）基因的表達量增高，并且伴隨啟動子區(qū)域明顯的去甲基化改變。這些結果提示，OYL患者的間充質干細胞通過啟動子的去甲基化修飾促進Wnt5A和GDNF基因的表達從而造成成骨分化亢進[28]。另外，長期服用類固醇激素可導致骨壞死，分離檢測患者的間充質干細胞顯示成骨分化趨勢減弱；進一步研究表明，三磷酸腺苷結合盒蛋白B亞家族成員1基因的高甲基化狀態(tài)可能與間充質干細胞分化趨勢偏移有相關性[33]。

DNA甲基化和去甲基化的動態(tài)平衡是干細胞成骨分化的重要保證，DNA甲基化修飾的表觀遺傳學機制出現(xiàn)異常不僅會影響到干細胞成骨分化功能，而且與許多常見骨骼疾病的發(fā)生發(fā)展有密不可分的關系。因此，探究DNA甲基化修飾在成骨分化中的作用，不僅對于骨組織工程學具有重要的意義，而且可以為多種相關疾病的治療提供可能的靶點。

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（本文編輯 吳愛華）

Role of DNA methylation in regulation of osteogenic differentiation of stem cells

Shen Yu, Yang Pu, Hao Jin, Jing Dian, Tang Ge, Zhao Zhihe.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Orthodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Supported by: National Natural Science Foundation of China (31470904); Science and Technology Project of Sichuan Province (2013SZ0057). Correspondence: Zhao Zhihe, E-mail: zhzhao@scu.edu.cn.

DNA methylation and demethylation are two important mechanisms of epigenetics, which is important in the study of cell differentiation, proliferation, and senescence. During osteogenic differentiation of stem cells, the expression of osteogenic specific genes and demethylated promoters is upregulated, whereas the expression of pluripotent genes and hypermethylated promoters is downregulated. The dynamic changes and balance between DNA methylation and demethylation are important for the coordination of gene expression and the inhibition of improper phenotypes. Abnormal changes in the methylation modification mechanism in osteogenic differentiation not only affect the normal function of stem cells but are also associated with the occurrence and development of many common skeletal diseases. This paper reviews the new progress of DNA methylation and demethylation in regulating osteogenic differentiation. The possible skeletal diseases caused by abnormal DNA methylation are also presented.

DNA methylation; DNA demethylation; osteogenic differentiation; epigenetics

Q 75

A [doi] 10.7518/hxkq.2016.05.019

2016-02-25；

2016-05-21

國家自然科學基金（31470904）；四川省科技計劃（20-13SZ0057）

申玉，碩士，E-mail：dentistshenyu@foxmail.com

趙志河，教授，博士，E-mail：zhzhao@scu.edu.cn