張余飛　康靜波*　溫居一　杜　銳　張新紅

射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤臨床初步應(yīng)用探討*

張余飛①②康靜波①②*溫居一②杜銳②張新紅②

目的：回顧性評(píng)價(jià)射波刀聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性。方法：選取20例復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，所有患者確診膠質(zhì)瘤后均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療和后續(xù)同步輔助放射治療+替莫唑胺化療，射波刀治療劑量為20～37 Gy/次，治療4～6次，貝伐珠單抗劑量為5 mg/kg，每2周治療1次；評(píng)估治療期間、治療后1個(gè)月的療效和不良反應(yīng)，之后每間隔3個(gè)月評(píng)估1次。結(jié)果：射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療后1個(gè)月時(shí)有效率可達(dá)60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.7個(gè)月，1年生存率達(dá)45%，未出現(xiàn)4～5級(jí)不良反應(yīng)。結(jié)論：射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤有較好的療效和較長(zhǎng)的PFS，其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。

膠質(zhì)瘤；復(fù)發(fā)；射波刀；貝伐單抗

［First-author’s address］ Navy General Hospital Clinical College， Anhui Medical University， Hefei 230032， China.

惡性膠質(zhì)瘤占顱腦腫瘤的40%～50%，是最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，其預(yù)后極差，初治高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療，即最大范圍切除腫瘤術(shù)后同步輔助放射治療和替莫唑胺化療后5年生存率仍＜10%，患者中位總生存期為12～15個(gè)月［1］。由于其浸潤(rùn)性的性質(zhì)和對(duì)化療的相關(guān)抵抗性，在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的局部控制率，＞80%高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤會(huì)在完成初始治療后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)［2-4］。復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療方式包括，再次手術(shù)、再程放射治療和選擇有限的全身化療方案，而立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）為其中有效的治療措施之一。

SBRT可提高復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的局部控制，其治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤有效并安全［5-6］。雖然放射治療通常被認(rèn)為是破壞腫瘤血管，但可以通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)的途徑刺激腫瘤血管生成［7］。因此，放射治療與抑制血管生成藥物相結(jié)合進(jìn)行治療能夠達(dá)到較好的臨床效果。貝伐單抗是一種人源化的小鼠單克隆抗體，通過(guò)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）達(dá)到抑制血管生成的作用，目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療［8-9］。而在4級(jí)膠質(zhì)瘤中VEGF往往為高表達(dá)，但一般VEGF高表達(dá)的患者提示預(yù)后較差［10-11］。貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤有效且不良反應(yīng)小［12-13］?；诖?，本研究回顧性評(píng)價(jià)射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年3月至2014年10月在海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心行射波刀治療的20例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，其中男性5例，女性15例；男性與女性比例為1∶3，年齡32～74歲，平均年齡55.4歲。所有患者卡氏評(píng)分量表（Karnofsky performance scale，KPS）評(píng)分為70～90分，平均評(píng)分為78分。膠質(zhì)瘤WHO病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤5例，Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤15例。所有患者均簽署射波刀以及貝伐單抗治療知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確；②初治經(jīng)過(guò)手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；③僅行過(guò)1次放射治療，且距首次放療時(shí)間6個(gè)月以上；④KPS評(píng)分＞70；⑤血常規(guī)、肝腎功能及心肺功能正常，無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；⑥射波刀治療后隨訪期≥3個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征及影像學(xué)檢查結(jié)果、不良反應(yīng)，隨訪期內(nèi)至少有一次可評(píng)估的MRI影像學(xué)檢查；⑦射波刀治療后未再采取手術(shù)等可能局部根治的治療方案。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)病理診斷；②初治未按照手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標(biāo)準(zhǔn)治療；③已行調(diào)強(qiáng)放射治療2次以上；④KPS評(píng)分＜70；⑤有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。虎奚洳ǖ吨委熀箅S訪期內(nèi)無(wú)可評(píng)估的MRI影像學(xué)檢查；⑦射波刀治療后采取了手術(shù)等可能局部根治的治療方案。

1.3儀器設(shè)備與藥物

采用美國(guó)Accuray公司生產(chǎn)的射波刀SBRT系統(tǒng)進(jìn)行治療，治療中以6 MV直線加速器為放射源，在計(jì)算機(jī)的控制下由具有6個(gè)關(guān)節(jié)的機(jī)械臂實(shí)現(xiàn)非等中心、非共面、多角度以及聚焦式照射。貝伐單抗（上海羅氏制藥有限公司）。

1.4射波刀治療方法

（1）采用熱塑記憶型面膜固定。所有患者行定位CT掃描，患者平板床面熱塑膜固定，掃描范圍顱頂至鎖骨，掃描條件雙重可視范圍（dual field of view，DFOV）30 cm×30 cm，管電壓120 kV，管電流350 mA，層厚2 mm?；颊呓?jīng)MRI機(jī)行T1加權(quán)、T2加權(quán)增強(qiáng)掃描，掃描范圍為全顱，層厚3 mm。醫(yī)師結(jié)合CT和MRI定位圖像勾畫靶體積和危及器官，給定處方劑量及劑量限值。

（2）治療劑量為20～37 Gy/次，治療4～6次，處方等劑量線范圍為79%～88%。初次放射治療劑量均為60 Gy，再次放射治療總劑量為20～37 Gy，平均劑量為26.4 Gy，治療4～6次，平均治療5次；分次劑量為4～7.4 Gy，平均劑量為5.3 Gy；初次放射治療與再程放射治療間隔6～24個(gè)月，平均間隔8.2個(gè)月。10例患者在射波刀治療前開始靜脈輸注貝伐單抗，5例患者于治療過(guò)程中開始靜脈輸注貝伐單抗，5例患者于射波刀治療后開始靜脈輸注貝伐單抗。腫瘤直徑＜3 cm，射波刀的劑量分割為20～25 Gy/次，治療4～5次，腫瘤直徑＞3 cm，射波刀的劑量分割為25～37 Gy/次，治療4～5次。

（3）將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官推至射波刀的SGI服務(wù)器（版本C310）。在服務(wù)器上將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官加載至計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)。在計(jì)劃系統(tǒng)（版本2.0.1.0）上建立新計(jì)劃，采用六維顱骨追蹤（6D skull），選擇適合的擺位中心居中對(duì)齊，使得兩幅互為正交的參考射野的數(shù)字化重建影像（digitally reconstructed radiograph，DRR），圖像在前側(cè)和頂部各留1 cm左右的空隙。選擇大小恰當(dāng)?shù)臏?zhǔn)直器進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算，包繞95%以上靶體積的劑量作為處方劑量，兼顧總跳數(shù)（MU）以及射束數(shù)。經(jīng)主管醫(yī)師確認(rèn)后方可形成可執(zhí)行計(jì)劃。

1.5貝伐單抗治療方法

在射波刀治療前對(duì)15例患者進(jìn)行靜脈輸注貝伐單抗，對(duì)5例患者于治療過(guò)程中開始靜脈輸注貝伐單抗，劑量均為5 mg/kg，每2周1次，28 d為1周期，需完成4個(gè)周期。

1.6評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［14］：瘤體最長(zhǎng)徑總和全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮?。?0%維持4周為部分緩解（PR）；增加20%為疾病進(jìn)展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。治療觀察近期療效指標(biāo)為公式1、公式2：

遠(yuǎn)期療效為無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）1年生存率。

（2）患者射波刀治療后3個(gè)月行增強(qiáng)MRI復(fù)查，評(píng)價(jià)近期療效并填寫癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表［FACT-G中文版（v4.0）］評(píng)估是否有生存質(zhì)量改善；治療觀察指標(biāo)：生存質(zhì)量改善率。

（3）采用腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及研究和治療癌癥的歐洲組織（european organization research and treatment cancer，EORTC）晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射反應(yīng)［15］。藥物不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第3版（NCICTCAE version 3），分為0～4級(jí)。

（4）隨訪自射波刀治療結(jié)束開始，截止至2015年9月31日，射波刀治療結(jié)束后1周、3個(gè)月時(shí)隨訪，以后每隔3個(gè)月隨訪1次，隨訪率100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存率采用Kaplan Meier法計(jì)算、經(jīng)Log Rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示。

2　結(jié)果

2.1近期療效

射波刀治療后3個(gè)月復(fù)查MRI評(píng)價(jià)近期療效，按照療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，20例患者中CR為3例，PR為9例，SD為6例，PD為2例；治療有效率為60%，臨床受益90%。

2.2無(wú)進(jìn)展生存期及1年生存率

中位PFS為6.7個(gè)月，1年生存率為45%，生存曲線如圖1所示。

圖1　射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療患者生存曲線圖

2.3生存質(zhì)量改善

射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療后3個(gè)月，患者自身感覺(jué)生存質(zhì)量改善率為66.7%（12/18），其中有2例患者未填寫生命質(zhì)量測(cè)定量表。

2.4不良反應(yīng)

治療期間和治療后1周，患者出現(xiàn)不同程度的乏力、食欲不振及惡心等2～3級(jí)不良反應(yīng)癥狀；均未觀察到4～5級(jí)不良反應(yīng)。

（1）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：①出現(xiàn)3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)共5例，其中1例出現(xiàn)較嚴(yán)重的記憶力損害，占5%，4例出現(xiàn)腦水腫需住院輸注甘露醇及激素治療，占20%；②出現(xiàn)2級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)共6例，占30%，表現(xiàn)為乏力納差。

（2）藥物不良反應(yīng)：在輸注貝伐單抗后出現(xiàn)2級(jí)藥物不良反應(yīng)高血壓2例，占10%；其中出現(xiàn)輕度皮膚瘀血1例，給予對(duì)癥治療可恢復(fù)正常；出現(xiàn)蛋白尿1例，占5%；見(jiàn)表1。

表1　治療中和治療后不良反應(yīng)情況［例（%）］

3　討論

近年來(lái)的多項(xiàng)研究證實(shí)，分次立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy，HSRT）相對(duì)而言更安全有效，本研究使用HSRT取代SRS系統(tǒng)的原因?yàn)椋孩倏梢詼p少患者治療時(shí)間，減輕患者不適；②分次治療符合放射生物學(xué)原理；③可以治療更大體積的腫瘤而不增加急性或亞急性不良反應(yīng)；④減少放射性腦壞死的發(fā)生率。

綜合治療在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用越來(lái)越多，其中貝伐單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤通常是與伊立替康聯(lián)合使用的［12-13］。此外，臨床上常用貝伐單抗治療難治性腦水腫，貝伐單抗臨床應(yīng)用［16］中的主要不良反應(yīng)有增加出血風(fēng)險(xiǎn)、高血壓及蛋白尿等，但單獨(dú)應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療或聯(lián)合伊立替康治療膠質(zhì)瘤耐受性良好，顱內(nèi)出血發(fā)生率低。而利用SBRT治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的相關(guān)報(bào)道也較多，但不良反應(yīng)發(fā)生率一般均較高。Conti等［17］2012年報(bào)道，用SRS治療了23例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，中位劑量20 Gy，中位照射次數(shù)2次。12例聯(lián)合替莫唑胺（TMZ），11例單用SRS。中位生存期聯(lián)合組為12個(gè)月、單用SRS組為7個(gè)月。6個(gè)月PFS聯(lián)合組66.7%、單用SRS組18%。中位進(jìn)展時(shí)間分別為7個(gè)月及4個(gè)月。多數(shù)患者出現(xiàn)了激素依賴。聯(lián)合組有1例放射性壞死（4.3%），有＞40%的患者出現(xiàn)了3級(jí)血液學(xué)毒性。Minniti等［18］報(bào)道，采用再放射治療劑量模式HSRT（30 Gy/5次）聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，共有54例入組，HSRT同時(shí)及隨后應(yīng)用了藥物TMZ治療。入組患者既往均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的適形放射治療（60 Gy/30次）及輔助TMZ至12個(gè)周期，兩次放射治療間隔中位時(shí)間15.5個(gè)月。HSRT后中位生存12.4個(gè)月，1年及2年的生存率分別為53%及16%。中位PFS為6個(gè)月，1年、2年P(guān)FS率為24%及10%。腦壞死率高達(dá)7%。而HSRT聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤目前相關(guān)的研究較少。

貝伐單抗治療腦腫瘤的優(yōu)勢(shì)有直接抑制腫瘤相關(guān)血管生成，使腫瘤相關(guān)血管正?；?，直接對(duì)抗高級(jí)別膠質(zhì)瘤中高表達(dá)VEGF的癌細(xì)胞，損壞膠質(zhì)瘤干細(xì)胞周圍的微血管，初治膠質(zhì)瘤聯(lián)合貝伐單抗的化療方案并無(wú)明顯延長(zhǎng)患者生存期，而放射治療腦部腫瘤通常被認(rèn)為是破壞腫瘤血管，但臨床前基礎(chǔ)研究表明，放射治療可以通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1α-介導(dǎo)的途徑刺激腫瘤血管生成。此外，放射性壞死組織中VEGF往往是高表達(dá)，而貝伐單抗不僅能有效抗腫瘤血管生成，而且還可有效減輕放射治療相關(guān)不良反應(yīng)（放射性壞死，水腫等）［19-20］。因此，放射治療與貝伐單抗或許能達(dá)到更大的臨床獲益，Gutin等［21］報(bào)道，治療25例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放射治療前給予貝伐單抗10 mg/ kg，每2周1次，28 d為一個(gè)周期，用至腫瘤進(jìn)展，并在第1周期的貝伐單抗后接受30 Gy/5次的HSRT，在高級(jí)別患者中有效率為50%，6個(gè)月PFS為65%，中位總生存為12.5個(gè)月，1年生存率54%。Cabrera等［22］報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)，SBRT聯(lián)合貝伐單抗治療15例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者安全有效，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。與本診療中心其他未采用貝伐單抗聯(lián)合的射波刀治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者初步隨訪數(shù)據(jù)對(duì)比，聯(lián)合貝伐單抗有著更好的臨床癥狀改善率，更高的無(wú)病生存期，但總體生存期有無(wú)增加，尚待進(jìn)一步隨訪數(shù)據(jù)對(duì)比。

綜上所述，射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤有較好療效和安全性，聯(lián)合TMZ、貝伐單抗等藥物或許會(huì)有更好的臨床獲益，但仍有諸多問(wèn)題亟待解決：如放射治療的劑量分割模式、哪些患者是此種治療模式的獲益人群，治療的最佳劑量和療程是多少，哪些患者是嚴(yán)重毒性反應(yīng)的高危人群，影響療效的預(yù)后因素有哪些，這些都需要進(jìn)行更為深入的研究。故射波刀聯(lián)合貝伐單抗能否作為復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤補(bǔ)救治療方案尚需大型、隨機(jī)及多中心前瞻性研究證實(shí)。

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The clinical application of cyberKnife combined with bevacizumab in the treatment of recurrent high-grade glioma

ZHANG Yu-fei， KANG Jing-bo， WEN Ju-yi， et al// China Medical Equipment，2016，13（10）:64-68.

Objective: This study was to evaluate the efficacy and safety of cyberknife combine with bevacizumab in the treatment of recurrent high-grade glioma. Methods: from May 2013 to October 2014， 20 cases of recurrent high-grade glioma patients were enrolled（treated initially with surgery followed by radiation therapy and concurrent/adjuvant temozolomide）， After prior treatment with standard radiation therapy patients with recurrent high-grade glioma received 20-37Gy/4-6Fx of cyberknife， patients also received bevacizumab （5 mg/kg intravenous） every 2 weeks of 28-day cycles until tumor progression . Toxicity and efficiency was assessed during treatment， and 1 months after cyberknife. Subsequently， patients were evaluated at 2- to 3-month intervals. Results: at 1 months after treatment，the total effective rate was 60%. OS 12 months were 45%， median PFS were 6.7 months. Grade 4 to 5 toxicities were not observed. Conclusion: Treatment of high-grade glioma with concurrent cyberknife and bevacizumab was efficacy and safety，not associated with excessive toxicity.

Glioma； Recurrent； Cyberknife； Bevacizumab

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.019

1672-8270（2016）10-0064-05

R816.1

A

2016-02-20

中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)先聲抗腫瘤治療專項(xiàng)（CIMF-F-H001-S001）“恩度聯(lián)合化療治療腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤”

①安徽醫(yī)科大學(xué)海軍總醫(yī)院臨床學(xué)院 安徽 合肥 230032

②海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心 北京 100048

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張余飛，男，（1992- ），碩士研究生。安徽醫(yī)科大學(xué)海軍總醫(yī)院臨床學(xué)院，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心，研究方向：腫瘤放射治療學(xué)。