陳亞峰　張云平　黃文娟　周志剛　金　玲　許　歡　吳文忠

（宜興市人民醫(yī)院血液科宜興214200）

地西他濱聯(lián)合CAG治療初治未緩解急性髓細胞白血病的療效分析

陳亞峰張云平黃文娟周志剛金玲許歡吳文忠

（宜興市人民醫(yī)院血液科宜興214200）

目的：探討地西他濱聯(lián)合阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒系集落刺激因子（CAG）方案治療初治未緩解急性髓細胞白血病（AML）的療效。方法：回顧性分析2013年1月～2014年6月在本院血液科接受地西他濱聯(lián)合CAG方案治療的11例初治未緩解AML患者的臨床資料，評價其療效和不良反應。結(jié)果：完全緩解7例，部分緩解1例，無效3例，總有效率72．7％（8/11）；血液學不良反應發(fā)生率為100％，感染發(fā)生率為72．7％（8/11），輕度肝功能損傷率9.0％（1/11），無嚴重出血、惡心嘔吐不良反應。結(jié)論：地西他濱聯(lián)合CAG可有效治療初治未緩解急性髓細胞白血病，雖然血液學不良反應較重，感染的發(fā)生率較高，但患者基本上可耐受，給予抗炎及支持治療可得到有效控制。

急性白血病 髓系 初治未緩解

急性髓細胞白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，隨著醫(yī)療技術尤其是造血干細胞技術的不斷進展，AML的預后已明顯改善，但初治誘導化療未緩解AML的病例臨床上很多，若兩個療程以上仍未達到完全緩解則再次緩解可能性小，預后差，治療效果不理想。隨著表觀遺傳學研究的深入，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化參與AML發(fā)病機制[1、2]，地西他濱作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠誘導DNA去甲基化和造血細胞分化，近年來越來越多地應用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤等[3、4]。本研究采用地西他濱聯(lián)合CAG的方案治療初治未緩解AML，療效滿意，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1．1一般資料：收集2013年1月～2014年6月入住本院血液科的初治未緩解AML患者11例，其中急性髓性白血病M0型2例，急性髓性白血病M1型3例，急性髓性白血病M2a型2例，急性髓性白血病M4型1例，急性髓性白血病M5b型1例，急性髓性白血病M6型2例，所有患者經(jīng)骨髓形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學（MICM）分型明確診斷，且均符合初治未緩解AML的診斷標準[5]，男性7例，女性4例，平均年齡50.8（28～67）歲。

1．2方法：地西他濱+CAG方案（地西他濱：奧地西，江蘇奧賽康；阿克拉霉素：萬樂藥業(yè)、深圳；阿糖胞苷：國藥一心、長春；GCSF：瑞血新、深圳新鵬），地西他濱靜脈滴注25mg/m2，1次/d，維持4h，d1、2、3，阿克拉霉素20mg，d4、6、8、10，阿糖胞苷10mg/m2，Q12h，d4～17（根據(jù)病情調(diào)整）。粒細胞集落刺激因子200～400μg，1次/d，WBC>20×109/L停藥。根據(jù)AML療效評價標準[5]評價療效，分為完全緩解、部分緩解、無效，總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100％，不良反應按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分級標準判定。

2　結(jié)果

完全緩解7例，部分緩解1例，無效3例，總有效率72.7％（8/11）；血液學不良反應發(fā)生率為100％（11/11），達到了Ⅳ級血液學不良反應，感染發(fā)生率為72.7％（8/11），患者基本上可耐受，給予抗炎及支持治療可得到有效控制；輕度肝功能損害為9.0％（1/11），無嚴重出血及惡心嘔吐等。（見表1）

表1　11例AML患者臨床特征、療效及不良反應Tab．1 Clinical characteristics，curative effect and adverse reaction of eleven cases of AML patients

3　討論

AML是一種造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病，確切的發(fā)病機制十分復雜，目前尚未完全明確。AML發(fā)生細胞遺傳改變很常見。細胞遺傳異常導致信號傳導通路改變而喪失細胞正常新陳代謝的調(diào)控機制作為AML發(fā)生和發(fā)展的重要機制已基本成為共識。初治誘導化療未緩解AML的病例臨床上很多，若兩個療程以上的誘導仍未達到完全緩解則再次緩解可能性小，預后差，無造血干細胞移植機會，和難治性AML相似。

DNA甲基化修飾是真核細胞基因表達調(diào)控的特點之一，細胞可以不改變DNA的堿基序列，而調(diào)控不同基因在不同細胞和組織中的表達，DNA甲基化通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）催化和維持[6]。DNA甲基化是表觀遺傳學的重要組成部分，在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育及人類腫瘤發(fā)生中起著重要作用。在多種腫瘤基因組中，腫瘤細胞DNA存在廣泛的低甲基化和局部區(qū)域的高甲基化共存現(xiàn)象，總的甲基化能力增高。在腫瘤細胞中抑癌基因啟動子區(qū)高甲基化，抑制抑癌基因轉(zhuǎn)錄，使抑癌基因失活。癌基因的不充分甲基化可導致基因異常表達；抑癌基因的過度甲基化可形成基因突變靶點甲基化，其狀態(tài)的改變是引起腫瘤的重要因素[7]，這種變化主要表現(xiàn)在基因組整體甲基化水平降低和CpG島局部甲基化水平的異常升高，導致基因組的不穩(wěn)定，導致原癌基因的表達及抑癌基因不表達[8]。如抑癌基因中有活性的等位基因失活，則發(fā)生癌癥的幾率提高。當腫瘤發(fā)生時，抑癌基因CpG島以外的CpG序列非甲基化程度增加，而CpG島中的CpG則呈高度甲基化狀態(tài)，以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達丟失[9]。

地西他濱的去甲基化作用主要是通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶而使基因組中局部高甲基化CpG島發(fā)生去甲基化，使抑癌基因重新活化，這種去甲基化作用對于已處于低甲基化狀態(tài)的其他基因的影響不大，不會加重基因組的不穩(wěn)定性[3]。地西他濱作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡。在腫瘤細胞內(nèi)，地西他濱被脫氧胞昔激酶磷酸化，以磷酸鹽的形式與DNA摻合。高濃度的地西他濱摻合可抑制DNA合成誘導細胞死亡，發(fā)揮其細胞毒作用；低濃度的地西他濱摻合可替代腫瘤細胞內(nèi)的胞嗜陡與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活但不會導致細胞死亡[10]。

自從地西他濱用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）取得明確療效以后，越來越多的研究者開始嘗試將其應用于治療AML。方寶枝等[3]使用地西他濱治療的15例成人AML患者，完全緩解3例，部分緩解5例，總有效率為53.3％，其中1例（8．3％）獲得完全細胞遺傳學緩解。Michael Lǖbbert等[11]在一項前瞻性地西他濱作為一線用藥治療老年性AML的研究中，證實地西他濱治療老年性AML有效，有效率為26％，中位總生存期為5.5個月，1年生存率為28％。Kantarjian HM等[12]對485例初診老年AML患者給予地西他濱治療有效率為17.8％，安全性與對照組相比無明顯差異，藥物相關的不良事件最常見的是血小板減少和中性粒細胞減少。Cashen等[13]應用地西他濱對27例老年初治AML患者進行誘導緩解治療，26％的患者有反應。以上研究表明地西他濱治療AML是有效的，但有效率不理想。

1995年日本學者采用CAG方案治療復發(fā)性AML取得滿意效果以后，又成功地用于治療高危組的MDS患者（RAEBT）[14]，目前已經(jīng)將RAEBT劃入AML。進一步的研究證明，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的作用是驅(qū)使靜止期的AML細胞進入增殖周期，從而增強周期特異性藥物殺傷性的預激作用。

地西他濱單藥或聯(lián)合半量CAG等其他化療藥物報道較多，但短時間較大劑量地西他濱聯(lián)合足量CAG的方案報道較少，本研究采用地西他濱25mg/m2連用3d再序貫CAG方案治療初治未緩解的AML，總有效率為72．7％（8/11），療效明顯優(yōu)于地西他濱單藥。不良反應主要是粒細胞缺乏，血小板減少、感染以及肝功能損害等，不良反應發(fā)生率高于地西他濱單藥[3]。

盡管地西他濱聯(lián)合CAG可以引起重度骨髓抑制，還有引起感染擴散的風險，本組中感染發(fā)生率為72.7％（8/11），但是感染不是化療的絕對禁忌癥，應從患者收益和風險之間尋找最佳平衡點，找到可以預測地西他濱療效的分子學標志[3]。究其原因可能與未緩解的急性白血病患者全身狀況差，化療可能造成骨髓受抑及重要臟器損害，多藥聯(lián)合導致藥物毒性疊加等有關，但在給予積極的抗感染及支持對癥治療后，最終得到有效控制或恢復。雖然本研究療效滿意，但由于樣本量較少，研究結(jié)果統(tǒng)計學上可能存在較大偏移，進一步研究地西他濱的最佳給藥模式及其與其他藥物的聯(lián)合治療效果具有重要的意義。

總之，使用地西他濱聯(lián)合CAG治療初治未緩解AML的方案仍處于探索當中，進一步研究最佳給藥模式及聯(lián)合治療效果具有重要的現(xiàn)實意義。

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Analysis of the Efficacy of Decitabine Combined with CAG Regiment for the Treatment of Initial treatment but non-remission Acute Myeloid Leukemia

Chen Yafeng Zhang Yunping Huang Wenjuan Zhou Zhigang Jin Ling Xu Huan Wu Wenzhong（Department of Hematology，Yixing People’s hospital 214200，China）

Objective：To explore clin[]ical efficacy of decitabine combined with aclacinomycin+eytarabine+granulocyte-colony stimulating factor（CAG）regiment for the treatment of Initial treatment but non-remission acute myeloid leukemia（AML）．Methods：Clinical data of 12 patients with Initial treatment but non-remission AML treated with decitabine in hematology department of our hospital from Jan．2013 to Jun．2014 were analyzed retrospectively．The efficacy and adverse reaction were evaluated．Results：Of all patients，8 patients achieved complete remission。and 1 patients achieved partial remission．The overall response rate was 72．7％（8/11）．The incidence of hematologic toxicity was 100％，and the infection rate was 72．7％（8/11），and the incidence of Mild liverinjury was 9.0％（1/11）．No severe bleeding，nausea and vomiting were observed．Conclusion：Decitabine combined with CAG regiment can effectively treat refractory or relapsed AML．Although the hematologic toxicity is more serious and the infection rate is higher，patients can toleratethem．Anti-inflammatory and supportive treatment should be given to control them．

Acute leukemia Myeloid Initial treatment but non-remission

R733.73

B

1672-8351（2016）10-0016-02