周小洲

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京　100871）

·未來化學(xué)家·

Fe（PDP）催化的C-H鍵活化

周小洲*

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京100871）

介紹高效、高選擇性的Fe（PDP）催化體系的功能，并總結(jié)其選擇性規(guī)律。將此規(guī)律應(yīng)用在復(fù)雜分子體系中依然可行。根據(jù)反應(yīng)的選擇性特點(diǎn)和金屬催化活化碳?xì)滏I的研究結(jié)果，提出了一種機(jī)理假設(shè)。最后，討論了Fe（PDP）體系今后的可能發(fā)展方向。

碳?xì)滏I活化；Fe（PDP）；金屬催化劑；機(jī)理

碳?xì)滏I是有機(jī)分子中最常見的化學(xué)鍵，同時(shí)也是長期以來公認(rèn)的惰性化學(xué)鍵，該位點(diǎn)的轉(zhuǎn)化通常需要多步反應(yīng)才可實(shí)現(xiàn)；然而又因碳?xì)滏I數(shù)量多，所以這些反應(yīng)、轉(zhuǎn)化普遍缺乏選擇性。生物體內(nèi)的酶可以很好地完成這項(xiàng)工作，但其利用次級(jí)鍵配位環(huán)境選擇底物分子的行為模式注定了其在普適性方面的缺陷，所以這個(gè)思路或許并不利于這方面研究的展開［1］。因此如何簡捷且精確地活化碳?xì)滏I成了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。從20世紀(jì)開始，已陸續(xù)出現(xiàn)關(guān)于碳?xì)浠罨呋瘎┑膱?bào)道，但這些催化體系多數(shù)不具有高選擇性，催化效率也不理想，甚至有些還需要以被初步活化過的碳?xì)滏I為底物。這里將介紹一種高效、高選擇性的Fe催化劑，它能夠較好地完成碳?xì)滏I的活化，并一定程度地解決上述難題。

1　Fe（PDP）催化體系的性質(zhì)、選擇性及其應(yīng)用

Sharpless［2］于1994年即已提出，可以采用大位阻的親電金屬配合物作為催化劑活化碳?xì)滏I，令其選擇性地進(jìn)行氧化、氨化或烷基化。順此思路，先后出現(xiàn)了很多可活化碳?xì)滏I的催化劑［3］。在碳?xì)滏I氧化反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)一些Fe配合物可在AcOH存在的條件下催化H2O2選擇性氧化碳?xì)滏I的反應(yīng)。以此為基礎(chǔ)，經(jīng)過配體優(yōu)化后的Fe（PDP）（1）明顯具有了更高的催化效率（圖1），使其成為少數(shù)高效、高選擇性的碳?xì)浠罨呋瘎┲唬?］。

圖1　Fe（PDP）結(jié)構(gòu)

在篩選出最優(yōu)催化條件后，White和Chen［5，6］用小分子底物進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，并總結(jié)出了Fe（PDP）的催化選擇性規(guī)律。他們首先討論了底物電子分布對(duì)催化選擇性的影響（圖2）。由于Fe（PDP）本身為Lewis酸，有親電性質(zhì)，故推測(cè)在Fe（PDP）催化下，富電子環(huán)境下的碳?xì)滏I會(huì)優(yōu)先反應(yīng)。一系列實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)存在如羰基、酯基或鹵素等吸電子基團(tuán)（EWG）時(shí)，無論底物是環(huán)烴還是鏈烴，通常只有最遠(yuǎn)離EWG的碳?xì)滏I會(huì)被H2O2氧化，選擇率通?？蛇_(dá)到50%以上。這一現(xiàn)象與之前的猜想一致，電子誘導(dǎo)效應(yīng)對(duì)反應(yīng)位點(diǎn)選擇有顯著影響。值得注意的是，反應(yīng)中對(duì)于距離EWG等同距離的位點(diǎn)，三級(jí)碳相比于二級(jí)碳上的碳?xì)滏I有明顯反應(yīng)優(yōu)勢(shì)。從電子誘導(dǎo)效應(yīng)的角度來看，這說明了Fe（PDP）對(duì)細(xì)微的電子分布差異可做出敏感的區(qū)別，這對(duì)精確的催化選擇性意義重大。

圖2　最優(yōu)條件下的電荷誘導(dǎo)效應(yīng)

確定電子分布對(duì)反應(yīng)的影響之后，他們又討論了位阻對(duì)催化選擇性的影響（表1）。由于Fe（PDP）是具有大位阻的配合物，故認(rèn)為在其參與的催化過程中位阻小的位點(diǎn)優(yōu)先反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與推論一致：1，1-二甲基環(huán)己烷（#1）的氧化中C3上的氧化產(chǎn)物為主要產(chǎn)物，而非電荷分布上有利的C2；cis-1，2-二甲基環(huán)己烷（#2）的氧化中C1氧化產(chǎn)物為主產(chǎn)物；而trans-1，2-二甲基環(huán)己烷（#3）的氧化中則是C4氧化產(chǎn)物為主產(chǎn)物。這說明存在位阻區(qū)別時(shí)，基于電子誘導(dǎo)效應(yīng)的選擇規(guī)律可以被顛倒：考慮位阻區(qū)別時(shí)二級(jí)碳上的碳?xì)滏I可能會(huì)優(yōu)先被氧化。

表1　最優(yōu)條件下的空間位阻效應(yīng)影響

由于Fe（PDP）本身為Lewis酸，強(qiáng)給電子基團(tuán)的Lewis堿反應(yīng)底物通常不適合此體系（如氧等堿性位點(diǎn)可能會(huì)直接與催化中心作用，從而阻止其與目標(biāo)碳?xì)湮稽c(diǎn)反應(yīng)）；但對(duì)于具有某些結(jié)構(gòu)特征的該類分子，F(xiàn)e（PDP）依舊能夠通過一系列電子立體效應(yīng)活化特定位點(diǎn)的碳?xì)滏I，達(dá)到選擇性氧化的結(jié)果（表2）。如含有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)單元的底物（#1），由于其鍵中含p軌道的π鍵特征，故可以通過超共軛效應(yīng)活化本應(yīng)被位阻效應(yīng)屏蔽的α位點(diǎn)；又如環(huán)狀底物（#2-#5）在此體系中進(jìn)行氧化時(shí)，考慮到反應(yīng)位點(diǎn)碳由sp3結(jié)構(gòu)氧化后變成sp2結(jié)構(gòu)可一定程度釋放環(huán)張力，故有時(shí)也會(huì)形成并不完全符合上述兩大判斷依據(jù)的產(chǎn)物。隨著環(huán)中碳數(shù)的增加，環(huán)的柔性增大，在大于六元環(huán)的體系中該氧化不會(huì)停止于羰基產(chǎn)物，而是會(huì)進(jìn)一步氧化開環(huán)，最終生成二酸（#5）。

表2　最優(yōu)條件下的電荷立體效應(yīng)影響

White等在以結(jié)構(gòu)較為簡單的小分子作為模型建立Fe（PDP）選擇性基本規(guī)律后，嘗試將其應(yīng)用在復(fù)雜分子的合成中，希望能夠通過這些規(guī)律預(yù)測(cè)碳?xì)滏I氧化的反應(yīng)位點(diǎn)。（-）-ambroxide通過分步氧化轉(zhuǎn)換為（+）-2-oxo-sclareolide的反應(yīng)就是驗(yàn)證上述規(guī)律在復(fù)雜分子體系中依然適用的很好的例子（圖3）。（-）-ambroxide分子中，首先由于C環(huán)上氧原子的給電子能力使其鄰位C-H鍵得到活化，故第一步氧化發(fā)生在這個(gè)位點(diǎn)，生成80%（+）-sclareolide。然后進(jìn)一步考慮電子誘導(dǎo)效應(yīng)，即第二步氧化應(yīng)發(fā)生在盡可能遠(yuǎn)離EWG（此底物中的內(nèi)酯）的位點(diǎn)上，故最可能反應(yīng)的是A環(huán)上的亞甲基；結(jié)合空間位阻效應(yīng)，即可確定氧代位置，最后得到46%（+）-2-oxo-sclareolide。由此可見，電子效應(yīng)、位阻效應(yīng)及其他電子立體效應(yīng)的基本預(yù)測(cè)規(guī)律可以應(yīng)用于復(fù)雜分子體系。

圖3?。?）-ambroxide通過分步氧化生成（+）-2-oxo-sclareolide

2　Fe（PDP）催化氧化碳?xì)滏I的機(jī)理假設(shè)

早在1991年，McDouall等［7］就建立了通過親電反應(yīng)進(jìn)行碳?xì)滏I氧化的理論模型，并結(jié)合分子軌道理論給出了機(jī)理假設(shè)。他們認(rèn)為sp3碳的分子軌道首先與親電試劑的空軌道結(jié)合，隨后該碳上的氫發(fā)生遷移，與親電試劑中原有電子對(duì)占據(jù)的軌道重新組合（圖4）。由于他們用于建立模型的親電試劑為過氧化物，故反應(yīng)至此完成。1999年，Que和Chen［8］提出了在烷烴催化氧化過程中有高價(jià)金屬氧代物參與的機(jī)理假設(shè)，并通過同位素標(biāo)記等方法得到了金屬氧代物形成及其后續(xù)轉(zhuǎn)化的證據(jù)。

圖4?。╝）碳?xì)滏I氧化機(jī)理模型；（b）由假設(shè)機(jī)理解釋cis-1，2-二甲基環(huán)己烷氧化選擇性

結(jié)合上述研究成果，這里筆者提出了一種Fe（PDP）催化氧化碳?xì)滏I反應(yīng)的機(jī)理假設(shè)（圖5）。Fe（PDP）首先脫掉兩個(gè)乙腈配體暴露出Fe的配位位點(diǎn)，然后與氧化劑H2O2反應(yīng)生成氧代高價(jià)金屬配合物；此時(shí)底物C-H分子軌道與金屬中心空軌道作用成鍵，通過四元環(huán)過渡態(tài)發(fā)生氫遷移，生成中間物種；最后通過還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物，釋放活性催化劑，完成催化循環(huán)。

這一機(jī)理可解釋Fe（PDP）催化中影響選擇性的電子誘導(dǎo)效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)：整個(gè)催化循環(huán)的關(guān)鍵在于C-H分子軌道中的成鍵電子對(duì)Fe中心的配位，故反應(yīng)位點(diǎn)的電荷密度是影響反應(yīng)的重要因素；分子軌道組合要求軌道對(duì)稱性匹配、方向正確，故限制了底物分子與催化劑的作用方向，一定程度加大了位阻影響。上文中提及的cis-1，2-二甲基環(huán)己烷一例可由此解釋（表1#2）。實(shí)驗(yàn)中三級(jí)碳位點(diǎn)被氧化后，其立體化學(xué)的完全保留也從另一個(gè)側(cè)面驗(yàn)證了這一機(jī)理的合理性。其中配體的主要作用是提供離域π體系，穩(wěn)定中間物種的四價(jià)Fe金屬中心，同時(shí)提供不易變形的大位阻保證空間選擇性。此機(jī)理是否合理還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。

3　Fe（PDP）催化體系的完善方向

Fe（PDP）體系是目前少有的能夠較為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)碳?xì)滏I選擇性氧化位點(diǎn)的催化劑體系，但從本質(zhì)上講依舊只能針對(duì)傳統(tǒng)意義上最有活性的位點(diǎn)進(jìn)行氧化，其選擇性也仍依賴于底物分子中各個(gè)碳?xì)滏I的自身性質(zhì)。理想的碳?xì)滏I活化催化劑的選擇性，應(yīng)該做到主動(dòng)從催化劑的修飾出發(fā)，選擇所需位點(diǎn)進(jìn)行反應(yīng)。簡而言之，是針對(duì)所需位點(diǎn)修飾催化劑，而非因?yàn)榇呋瘎┯心撤N特性而只使用它做某種位點(diǎn)的反應(yīng)。Fe（PDP）這類催化劑具有向理想化催化體系發(fā)展的潛質(zhì)。這是由于多數(shù)碳?xì)滏I活化催化劑（如貴金屬等）均是以某一種效應(yīng)為影響因素，由于只有一個(gè)尺度方向能夠調(diào)整，所以這樣的催化劑很難針對(duì)活性適中的位點(diǎn)進(jìn)行活化；而Fe（PDP）體系則不同，除去由于不同分子的不同結(jié)構(gòu)造成的電子立體效應(yīng)外，還有電子誘導(dǎo)和位阻兩個(gè)尺度方向可以調(diào)控，這樣一來便可以反過來通過規(guī)律預(yù)測(cè)怎樣修飾的催化劑能夠活化何種特定位點(diǎn)的碳?xì)滏I。例如，現(xiàn)有一復(fù)雜分子需要實(shí)現(xiàn)某一個(gè)特定位點(diǎn)的碳?xì)滏I氧化，其位置從電子誘導(dǎo)效應(yīng)的角度來看活性較低，但從位阻角度來看卻利于反應(yīng)。此時(shí)可以考慮在不顯著改變催化劑電子分布的同時(shí)增大配體位阻，以達(dá)到位阻效應(yīng)控制的目的（Fe（PDP）催化中二級(jí)碳的碳?xì)滏I優(yōu)先反應(yīng)即如此類）；反之則可以考慮在不改變配體位阻的情況下增強(qiáng)催化劑的Lewis酸性來實(shí)現(xiàn)優(yōu)化。如此應(yīng)用選擇性規(guī)律，則可根據(jù)復(fù)雜分子合成中的實(shí)際需求，對(duì)已有的催化劑骨架進(jìn)行修飾。

圖5　提出的機(jī)理假設(shè)

Fe（PDP）在活化碳?xì)滏I的反應(yīng)中優(yōu)勢(shì)突出：其具有高催化效率和高選擇性，且整個(gè)催化體系符合環(huán)境友好的要求。在最優(yōu)條件下，該催化劑的選擇性可以通過分析底物分子的電子分布、位阻及電子立體效應(yīng)進(jìn)行較為精確的預(yù)測(cè)。Fe（PDP）體系通過合理修飾，有發(fā)展為理想選擇性的催化體系的可能性。這里還提出了Fe（PDP）催化過程的假設(shè)機(jī)理，但其正確性還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

［1］Clardy，J.；Walsh，C.Nature 2004，432，829.

［2］Sharpless，K.B.Tetrahedron 1994，65，4235.

［3］White，M.C.Science 2012，335，807.

［4］England，J.；Doyle，G.J.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7194.

［5］Chen，M.S.；White，M.C.Science 2007，318，783.

［6］Chen，M.S.；White，M.C.Science 2010，327，566.

［7］Bach，R.D.；Andres，J.L.；Su，M.D.；McDouall，J.J.W.J.Am.Chem.Soc.1993，115，5768.

［8］Chen，K.；Que，L.，Jr.Chem.Commun.1999，1375.

［9］Yu，J.Q.；Shi，Z.C-H Activation；Springer:Heidelberg，2010.

［10］K?rti，L.；Czakó，B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis；ELSEVIER:San Diego，2005.

Activation of C-H Bonds Catalyzed by Fe（PDP）Catalytic System

ZHOU Xiao-Zhou*
（College of Chemistry and Molecular Engineering，Peking University，Beijing 100871，P.R.China）

The Fe（PDP）catalytic system which processes high efficiency and selectivity is introduced in this paper.Its selectivity rules have been clarified and applied to complicated organic molecule system. Based on the selectivity features of Fe（PDP）and current research advances on activation of C-H bonds by metal catalysis，a hypothetical mechanism is proposed.

C-HActivation；Fe（PDP）；Metal catalyst；Mechanism

O6；G64

10.3866/PKU.DXHX201601019

，Email:annezhou@pku.edu.cn