王曉燕,金立民,周春燕,張潔茹,徐海洋*

(1.吉林大學白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021;2.煙臺市煙臺山醫(yī)院 麻醉科)

?

氟比洛芬酯復合右美托咪定對瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏的影響

王曉燕1,金立民1,周春燕1,張潔茹2,徐海洋1*

(1.吉林大學白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021;2.煙臺市煙臺山醫(yī)院 麻醉科)

瑞芬太尼因具有藥效強、可控性強、起效迅速、無蓄積等特點，廣泛應用于臨床[1]。但瑞芬太尼是一種超短效的阿片受體激動劑，長時間或大劑量應用易誘發(fā)痛覺過敏[2-4]。研究表明，單獨應用氟比洛芬酯和右美托咪定均可預防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏[5-6]。而單獨應用氟比洛芬酯易引起惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應[7]，單獨應用右美托咪定可引起低血壓[8]、心動過緩[9]等血流動力學的波動。由于氟比洛芬酯和右美托咪定預防痛覺過敏的作用機制不同，所以本研究擬評價二者復合應用對瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇擇期行甲狀腺手術(shù)患者120例(排除神經(jīng)監(jiān)測病例，手術(shù)時間>2小時)，年齡18-60歲，BMI 18-26 kg/m2，性別不限，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，無心、肺、肝、腎功能異常，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無內(nèi)分泌疾病史，無長期藥物服用史及藥物過敏史。本研究已獲本院醫(yī)學倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。

1.2研究方法采用隨機數(shù)字表法，將患者分為4組(n=30)：對照組(C組)、氟比洛芬酯組(F組)、右美托咪定組(D組)和氟比洛芬酯復合右美托咪定組(F+D組)。C組切皮即刻給予等容量生理鹽水；F組患者麻醉誘導前30 min時靜脈注射氟比洛芬酯2 mg/kg；D組患者麻醉誘導時，靜脈泵注右美托咪定1 μg/kg(泵注時間為30 min)；F+D組患者麻醉誘導前30 min時靜脈注射氟比洛芬酯1 mg/kg，并在麻醉誘導時，靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg(泵注時間為30 min)?；颊叱Ｒ?guī)禁食禁飲6-8小時，無術(shù)前用藥。入室后吸氧，常規(guī)監(jiān)測BP、ECG和SpO2并連接Narcotrend監(jiān)測。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg、異丙酚1.5-2.0 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，瑞芬太尼1.0 μg/kg,氣管插管后行機械通氣，PETCO2維持在35-45 mmHg。麻醉維持：靜脈輸注瑞芬太尼0.2 μg·Kg-1min-1和丙泊酚4-12 mg·kg-1h-1，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.05 mg/kg維持肌松,維持Narcotrend 37-64。術(shù)中發(fā)生心動過緩(HR<45次/min)時，靜脈注射阿托品0.3-0.5 mg；發(fā)生低血壓(SBP<90 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)時，靜脈注射多巴胺1-2 mg。術(shù)畢停用異丙酚和瑞芬太尼。

1.3術(shù)后管理將患者送入PACU，待其自然蘇醒后拔除氣管導管。當患者VAS評分≥4分時，靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg，發(fā)生惡心嘔吐時，靜脈注射格拉司瓊3 mg。記錄麻醉時間、拔管時間；術(shù)中低血壓(SBP<90 mmHg)、心動過緩(<45次/分)的情況。記錄患者舒芬太尼使用率以及不良反應的發(fā)生率。

2　結(jié)果

4組患者年齡、BMI、性別比、ASA分級、麻醉時間、拔管時間、術(shù)中低血壓的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。與C組比較，F(xiàn)組、D組、F+D組術(shù)后舒芬太尼使用率降低(P<0．05)，F(xiàn)組、D組、F+D組術(shù)后舒芬太尼使用率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。與C組比較，F(xiàn)組術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率升高(P<0．05)，D組術(shù)中心動過緩的發(fā)生率升高(P<0.05)。與F組比較，F(xiàn)+D組惡心嘔吐發(fā)生率降低(P<0.05)；與D組比較，F(xiàn)+D組心動過緩的發(fā)生率降低(P<0．05)，見表1、2。

3　討論

瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏是指輸注瑞芬太尼后引起中樞性敏感化，即皮膚對疼痛性刺激的敏感性增強，痛覺閾值降低。其主要發(fā)生在術(shù)后24 h內(nèi)，以術(shù)后2 h內(nèi)尤為顯著[10]。瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的機制仍不明確，可能機制為，瑞芬太尼通過μ阿片受體激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，使NMDAR的亞基NR2B磷酸化[11]，引發(fā)脊髓背角神經(jīng)元興奮性升高，出現(xiàn)中樞敏感化。

表1　三組患者年齡、BMI、性別比、ASA分級、麻醉時間和拔管時間(n=30)

表2　三組患者術(shù)中、術(shù)后不良反應發(fā)生率以及

注：與C組比較，aP<0．05、bP<0．05、cP<0．05；與D組比較，dP<0．05；與 F組比較，eP<0．05。

本研究所選擇的抑制瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的兩種藥物的作用機制不同。氟比洛芬酯屬于環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，其通過抑制COX的活性,減少前列腺素的合成,減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕疼痛；還能通過抑制腫瘤壞死因子α的釋放來防止緩激肽和細胞因子引起的痛覺過敏；還可能通過其他外周與中樞機制，包括與內(nèi)源性阿片肽相互作用和抑制5羥色胺的釋放及對抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDAR的作用，提高痛覺閾值，抑制痛覺過敏[12]。Troster A[13]等研究顯示，在瑞芬太尼持續(xù)泵注前30 min給予COX-2 抑制劑可以有效地降低瑞芬太尼所誘發(fā)的痛覺過敏。Zheng Y[14]研究表明右美托咪啶通過抑制NR2B 蛋白磷酸化調(diào)節(jié)脊髓NMDAR的激活狀態(tài)來抑制痛覺過敏。

本研究中采用Vor Frey 纖毛定量測定手術(shù)患者的痛閾值，通過比較手術(shù)前后及手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)皮膚痛閾值的變化，為痛覺過敏的發(fā)生提供了更為客觀的依據(jù)。Song等[15]的研究表明，甲狀腺切除術(shù)患者靜脈輸注瑞芬太尼0.2 μg.kg-1min-1可誘發(fā)痛覺過敏。所以本研究選擇此劑量維持麻醉。葉柏波等[7]研究認為，氟比洛芬酯抑制痛覺過敏的ED95為2.21 mg/kg，故本研究采用的氟比洛芬酯劑量為2 mg/kg。右美托咪定預防瑞芬太尼痛覺過敏的通常劑量為1 μg/kg[6]。痛覺過敏會引發(fā)某些并發(fā)癥及其他不良反應，從而影響患者術(shù)后康復。單一藥物對痛覺過敏進行防治所獲得的效果往往有限。聯(lián)合應用藥物具有互補與協(xié)同、減少藥物用量同時減少不良反應發(fā)生的作用，因而可以有效地用于防治痛覺過敏。本研究觀察復合用藥防治痛覺過敏的效果，選擇較低藥物劑量,氟比洛芬酯的劑量選擇為1 mg/kg，右美托咪定的劑量選擇為0.5 μg/kg。

本研究結(jié)果表明，與C組比較，F(xiàn)組、D組、F+D組術(shù)后舒芬太尼使用率降低(P<0．05)，F(xiàn)組、D組、F+D組術(shù)后舒芬太尼使用率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示單獨應用氟比洛芬酯或者右美托咪定，以及兩者復合應用都可以預防瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏，且三種用藥方案效果相似。

本研究結(jié)果表明，F(xiàn)+D組較F組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率降低，較D組術(shù)中心動過緩發(fā)生率降低，說明氟比洛芬酯復合右美托咪定較單獨應用氟比洛芬酯或右美托咪定可降低藥物不良反應。

綜上所述，麻醉誘導前30 min時靜脈注射氟比洛芬酯1 mg/kg，并在麻醉誘導時，靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg(泵注時間為30 min),可有效預防瑞芬太尼誘發(fā)患者痛覺過敏，不影響拔管時間，且可降低麻醉藥物副作用，臨床上值得推薦。

[1]耿志宇，宋琳琳，許幸，等．異丙酚復合芬太尼或瑞芬太尼靶控靜脈麻醉與靜吸復合麻醉的比較[J].中華麻醉學雜志，2004，4(1)：14.

[2]Joly V,Richebe P,Guig nard B,et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine[J].Anesthesiology,2005,103(1):147．

[3]Lee M,Silverman SM,Hansen H，et al.A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia[J].Pain Physician,2011,14(2):145.

[4]Hansen EG，Duedahl TH，R?msing J，et al．Interoperative remifentanil mighe influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery[J].Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(10):1464．

[5]黃禮兵,崔蘇揚,季淑娟.氟比洛芬酯用于抑制瑞芬太尼麻醉術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床研究[J].中國醫(yī)師進修雜志,2007,30(6):15.

[6]肖純，盧波，姚娟，等．右美托咪定對瑞芬太尼所致術(shù)后痛覺過敏與急性疼痛的影響[J]．中華醫(yī)學雜志，2013，93(1)：44．

[7]葉柏波,劉德昭,沈?qū)?氟比洛芬酯抑制瑞芬太尼致患者術(shù)后痛覺過敏的藥效學研究[J/CD].中華普通外科學文獻:電子版,2010,5(4):297.

[8]]Basar H,Akpinar S,Doganci N,et al.The effects of preanesthetic,single-dose dexmedetomidine on induction，hemodynamic，and cardiovascular parameters [J].J ClinAnesth，2008，20(6):431．

[9]Petroz GC，Sikich N，James M，et al.A phase I，two-center study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexmedetomidine in children [J]．Anesthesiology，2006，105(6):1098．

[10]Hansen E G,Duedahl T H,Romsing J,et al．Intra‐operative remifentanil might influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surger[J]．Acta Anaesthesiol Scand,2005,49(10)：1464．

[11]Li S,Cao J,Yang X,et al.NR2B phosphorylation at tyrosine 1472 in spinal dorsal horn contributed to N-Methyl-D-Aspartate-induced pain hypersensitivity in mice[J].J Neurosci Res,2011,89(11):1869.

[12]段礪瑕,李曉玲.氟比洛芬酯注射液的藥理作用及臨床應用[J].中國新藥雜志,2004,13(9):851.

[13]Tr?ster A,Sittl R,Singler B,et al.Modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by parecoxib in humans[J].Anesthesiology,2006,105(5):1016.

[14]Zheng Y,Cui S,Liu Y,et al.Dexmedetomidine prevents remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and decreases spinal tyrosine phosphorylation of N-methyld-aspartate receptor 2Bsubunit[J].Brain Res Bull,2012,87(4-5):427.

[15]Song JW，Lee YW，Yoon KB，et al．Magnesium sulfate prevents remifentanil—induced postoperative hyperalgesia in patients undergoing thyroidectomy[J]．Anesth Analg，2011，113(2)：390．

1007-4287(2016)09-1572-03

2015-12-29)